VIREAD 30CPR RIV 245MG FL Produttore: GILEAD SCIENCES SRL

DENOMINAZIONE

VIREAD 245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori dellatranscrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 156 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato (E572), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato. Film di rivestimento: glicerolo triacetato (E1518), ipromellosa (E464), lacca alluminio indaco carminio (E132), lattosio monoidrato, titanio diossido (E171).

INDICAZIONI

Infezione da HIV-1: Viread 245 mg compresse rivestite con film e' indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti infetti da HIV-1. Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di Viread nell'infezione da HIV-1 e' fondata sui risultatidi uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti con un'alta carica virale (> 100.000 copie/mL) e studi in cui Viread e' stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/mL; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/mL). Viread 245 mg compresse rivestite con film e' anche indicatoin adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni, infetti da HIV-1,resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici. La scelta di utilizzare Viread per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse. Infezione da epatite B. Viread245 mg compresse rivestite con film e' indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adulti con: malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d'infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1); evidenza divirus dell'epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafi 4.8e 5.1); malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Viread 245 mg compresse rivestite con film e' indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adolescenti di eta' compresa tra 12 e< 18 anni con: malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, cioe' con replicazione virale attiva e livelli sierici di ALT persistentemente elevati, oppure evidenza istologica d'infiammazione da moderata a grave e/o di fibrosi. Per quanto concerne la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere i paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV e/o nel trattamento dell'epatite B cronica.Posologia. HIV-1 ed epatite B cronica. Adulti e adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni con peso >= 35 kg: la dose raccomandata di Viread per il trattamento dell'infezione da HIV o per il trattamento dell'epatite B cronica e' di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo. Viread e' disponibile anche sottoforma di granulato da 33 mg/g per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica negli adulti o negli adolescenti per i quali una forma farmaceutica solida non e' appropriata. La decisione di trattare i pazienti pediatrici (adolescenti) deve essere basata su un'attenta considerazione delle necessita' del singolo paziente e fare riferimento alle linee guida vigenti relative al trattamento dei pazienti pediatrici e ai dati istologici basali. Devono essere considerati attentamente i benefici della soppressione virologica a lungo termine con una terapia prolungata rispetto ai rischi, tra cui la comparsa di unvirus dell'epatite B resistente e le incertezze relative all'impatto nel lungo periodo in termini di tossicita' ossea e renale (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima di trattare i pazienti pediatrici con malattia epatica compensata causata da epatite B cronica HBeAg positiva,e per almeno 12 mesi nel caso dei pazienti con malattia HBeAg negativa. Durata del trattamento nei pazienti adulti e adolescenti con epatite B cronica: la durata ottimale del trattamento non e' nota. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione nei seguenticasi: nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino asieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). Dopo l'interruzione del trattamento, i livelli sierici delleALT e dell'HBV DNA devono essere monitorati regolarmente per rilevarerecidive virologiche tardive. Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica (per almeno 3 anni) purche', dopo l'interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarita' l'appropriatezza per il paziente della terapia applicata. Nei pazienti adulti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non e' raccomandata. Popolazione pediatrica: Viread e' disponibile anche sotto forma di granulato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 2 e < 12 anni e sotto forma di compresse a dosaggio ridotto per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 6 e < 12 anni (vedere paragrafo 5.1). Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Viread 33 mg/g granulato e Viread 123 mg, 163 mg e 204 mg compresse rivestite con film. La sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 o con epatite B cronica sotto i 2 anni di eta' non sonostate stabilite. Non ci sono dati disponibili. Dose dimenticata: se il paziente dimentica una dose di Viread entro 12 ore dall'ora abitualedi assunzione, deve assumere Viread al piu' presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Viread per oltre 12 ore ed e' quasi l'ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Viread, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di Viread, non e' necessario che assuma un'altra dose. Popolazioni speciali. Anziani: non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di eta' superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale: tenofovir e' eliminato per escrezione renale e l'esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali. Adulti: i dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti adulti con compromissione renale moderata e severa (clearance della creatinina < 50 mL/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 mL/min). Pertanto, nei pazienti adulti con problemi renali tenofovir disoproxil deve essereutilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. La somministrazione di Viread 33 mg/g granulato per fornire una dose giornaliera ridotta di tenofovir disoproxil e' raccomandata nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 mL/min, compresi i pazienti in emodialisi. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Viread 33 mg/g granulato. Compromissione renale lieve (clearance della creatininatra 50 e 80 mL/min): dati limitati di studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil nei pazienti con lieve compromissione renale. Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 mL/min): per i pazienti incapaci di assumere la formulazione in granulato di tenofovir disoproxil possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestite con film da 245 mg. La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore puo' essere effettuata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti non infetti da HBVcon diversi livelli di compromissione renale, incluse patologie renali all'ultimo stadio che richiedono emodialisi, ma tale somministrazione non e' stata confermata da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

In generale: il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV, prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B). Epatite B: i pazienti devono essere avvisati che non e'stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi attraverso contatto sessuale o contaminazione con il sangue. E' necessario continuare a prendere opportune precauzioni. Co-somministrazione con altri medicinali: Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Viread non deve essere co-somministrato conadefovir dipivoxil. La co- somministrazione di tenofovir disoproxil edidanosina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Terapia triplacon nucleosidi/nucleotidi: quando tenofovir disoproxil e' stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, cosi' come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al giorno, si sono osservate un'alta percentuale di fallimenti virologici e l'insorgenza precoce di resistenze. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta. Effetti a livello renale:tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d'insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata,ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale: si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve esseremonitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale e' necessario un controllo piu' frequente della funzione renale. Gestione della funzione renale: nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o clearance della creatinina diminuita a <50 mL/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilita' d'interrompere la terapiacon tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearancedella creatinina diminuita a < 50 mL/min o una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicita' a livello renale: l'uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente e' in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l'uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale. Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio didisfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat e' stato segnalato un rischio piu' elevato di compromissione renale. In questi pazienti e' richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione. La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non e' stata condotta nei pazientitrattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter - hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprieta' nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica diquesti medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4 potrebbe esseremodificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l'uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non e' raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: la sicurezza renale con tenofovir disoproxil e' stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 mL/min).Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 mL/min, inclusi ipazienti in emodialisi: i dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e nei pazienti che necessitano di emodialisi l'impiego di tenofovir disoproxil non e' raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l'intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzione renale strettamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Effetti a livello osseo: le anomalie delle ossa, come l'osteomalacia che puo' manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8). Tenofovir disoproxil puo' causare anche una riduzione della densita' minerale ossea (bone mineral density, BMD).

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, e' basso il potenziale d'interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450. Terapie concomitanti non raccomandate: Viread non deve essere co-somministrato conaltri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Viread non deve essere co- somministrato con adefovir dipivoxil. Didanosina: la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Medicinali escreti per via renale: dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co- somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinaliche riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) puo' incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati. L'uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Dato chetacrolimus puo' avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil. Altre interazioni: le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate nell'elenco seguente. Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali. Anti- infettivi: antiretrovirali. Inibitori delle proteasi. Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d.): none' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata(vedere paragrafo 4.4). Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, inclusepatologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizionea tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). NRTI. Didanosina: non e' raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedereparagrafo 4.4). L'aumento dell'esposizione sistemica alla didanosina puo' aumentare il rischio di reazioni indesiderate correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg e' stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosinaco- somministrata con tenofovir disoproxil e' stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV- 1. Adefovir dipivoxil: tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). Entecavir: non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil e' stato co- somministrato con entecavir. Agenti antivirali del virus dell'epatite c(HCV). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) ^1: l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, puo' aumentare le reazioni indesiderate legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non e' stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. Ritonavir o cobicistat). L'associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) ^1: l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, puo' aumentare le reazioni indesiderate legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non e' stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. Ritonavir o cobicistat). L'associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni indesiderate associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirine/tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni indesiderate associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni indesiderate associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200mg/245 mg q.d.): l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, puo' aumentare le reazioni indesiderate legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza. HIV-1 ed epatite B: nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale e' raccomandato nei pazienti che assumono Viread (vedere paragrafo 4.4). HIV-1: si puo' prevedere che circaun terzo dei pazienti sara' soggetto a reazioni indesiderate in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati. Approssimativamente l'1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil hasospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali. Epatite B: approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil puo' manifestare reazioni indesiderate, la maggior parte delle quali di lieve entita'. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione indesiderata che si e' manifestata con maggiorfrequenza e' stata la nausea (5,4%). Esacerbazioni acute dell'epatitesono state osservate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B (vedere paragrafo 4.4).Elenco delle reazioni indesiderate: la valutazione delle reazioni indesiderate per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Tutte le reazioni indesiderate sono riportate di seguito. Studi clinici sull'HIV-1: la valutazione delle reazioni indesiderate da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull'esperienza di due studi in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattaticon tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti non esposti in precedenza sono stati trattati con tenofovir disoproxil245 mg (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudinaed efavirenz per 144 settimane. Studi clinici sull'epatite B: da datidi studi clinici, la valutazione delle reazioni indesiderate si basa principalmente sull'esperienza di due studi comparativi controllati, in doppio cieco, su 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni indesiderate osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo le prime 4 settimane di trattamento e dopo un declino iniziale di circa -4,9 mL/min (utilizzando l'equazionedi Cockcroft-Gault) o -3,9 mL/min/1,73 m^2 (utilizzando l'equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet inrenal disease, MDRD]), la velocita' di declino annuale, post basale, della funzione renale, osservata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1,41 mL/min per anno (utilizzando l'equazione diCockcroft-Gault) e a - 0,74 mL/min/1,73 m^2 per anno (utilizzando l'equazione MDRD). Pazienti con malattia epatica scompensata: nei pazienti con malattia epatica scompensata, e' stato valutato il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US-174-0108) in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina piu' tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22). Nelle 48 settimane, nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si e' verificato un incremento confermato della creatinina sierica >= 0,5 mg/dL o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e il14% (3/22) del gruppo entecavir, ha manifestato il fallimento relativo alla tollerabilita'. Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir, ha manifestato un incremento confermato di creatinina sierica >= 0,5 mg/dL o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL. Alla 168^a settimana, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso e' stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell'11% (5/45) nel gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare e' stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir. I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni indesiderate nuove a tenofovir disoproxil. Le reazioni indesiderate che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni indesiderate sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Le frequenze sono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100)o raro (>= 1/10.000, < 1/1.000). Elenco delle reazioni indesiderate associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell'esperienza successiva all'immissione in commercio. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipofosfatemia ^1; non comune: ipokaliemia ^1; raro: acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro; comune: cefalea. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, nausea; comune: dolore addominale, distensione addominale, flatulenza; non comune: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: transaminasi aumentate; raro: steatosi epatica, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; raro: angioedema.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicita' fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza puo' essere considerato, se necessario. In letteratura, e' stato dimostrato che l'esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all'immunogloblina contro l'epatite B e al vaccino anti-epatite B ai neonati. In tre studi clinici controllati, a 327 donne in gravidanza con infezioneda HBV cronica e' stato somministrato tenofovir disoproxil (245 mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi dopo il parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il parto. Non sono emersi segnali di rischi per la sicurezza da questi dati. Allattamento: generalmente, se il neonato viene gestito adeguatamente per la prevenzione dell'epatite B alla nascita, una madre con epatite B puo' allattare il proprio neonato. Tenofovir e' escreto nel latte materno a livelli molto bassi e l'esposizione dei neonati attraverso il latte materno e' considerata trascurabile. Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono state riportate reazioni indesiderate nei neonati allattati al seno e le madri infette da HBV trattate con tenofovir disoproxil possono allattare. Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette daHIV di non allattare al seno. Fertilita': i dati clinici relativi all'effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilita' sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil sulla fertilita'.