SERTRALINA KRKA 30CPR RIV 50MG Produttore: KRKA FARMACEUTICI MILANO SRL

DENOMINAZIONE

SERTRALINA TEVA 50 MG

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene: 50 mg di sertralina (comesertralina cloridrato).

ECCIPIENTI

Nucleo: calcio fosfato dibasico diidrato (E341), cellulosa microcristallina (E460), carbossimetilamido sodico (Tipo A), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E533), magnesio stearato (E572). Rivestimento : Ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), talco (E533), glicole propilenico.

INDICAZIONI

Episodi depressivi maggiori.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla sertralina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Il farmaco non deve essere usato in associazione con gli inibitori delle monoamminoossidasi (MAO), inclusa la selegilina e il moclobemide. Il farmaco non deve essere usato in associazione con pimozide.

POSOLOGIA

Adulti: la dose giornaliera abituale e' pari a 50 mg di farmaco. Se necessario, la dose puo' essere aumentata a 100 mg di farmaco al giorno. La dose massima giornaliera e' di 200 mg. Se fossero necessari aumenti del dosaggio, questi devono essere effettuati con incrementi di 50 mg con un intervallo minimo di 1 settimana. Dato che l'emivita di eliminazione della sertralina e' superiore alle 24 ore, si deve evitare divariare le dosi piu' di una volta alla settimana. Nelle terapie a lungo termine somministrare il dosaggio piu' basso possibile in grado di produrre un'adeguata efficacia terapeutica. Bambini e adolescenti: nondeve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti aldi sotto dei 18 anni di eta'. Anziani: dato che l'emivita di eliminazione puo' essere prolungata nei pazienti anziani, in questi pazienti si deve utilizzare il piu' basso dosaggio possibile. Pazienti con compromissione della funzionalita' epatica: il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. Sebbene non sia chiaro se le correzioni del dosaggio siano necessarie in caso di compromissione della funzionalita' epatica, si raccomanda di ridurre la dose o di prolungare l'intervallo di somministrazione. Il farmaco non deve essere utilizzato in caso di compromissione epatica grave, in quanto non sono disponibili dati clinici al riguardo. Pazienti con compromissione della funzionalita' renale: non sono richiesti adattamenti del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale. Modo e tempo di somministrazione: il farmaco deve essere assunto una volta al giorno, al mattino o alla sera, con una quantita' di liquido sufficiente. Le compresse possono essere assunte aipasti oppure indipendentemente dall'assunzione di cibo. Informare i pazienti che gli effetti antidepressivi iniziano entro 7 giorni, mentrel'effetto massimo viene raggiunto generalmente dopo 2-4 settimane di terapia. La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravita' del disturbo. Dopo la remissione dei sintomi della depressione puo'essere necessaria una terapia di lunga durata per tenere sotto controllo la remissione (almeno 6 mesi). Sintomi da sospensione osservati inseguito ad interruzione del trattamento con SSRI: si deve evitare un'interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da sospensione. Se si dovessero manifestare, a seguito della riduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento, sintomi non tollerabili, si puo' prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente il medico puo' continuare a ridurre la dose,ma in modo piu' graduale.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Il farmaco non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini eadolescenti al di sotto dei 18 anni di eta'. Sono stati osservati comportamenti suicidari e ostilita'. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Nei pazienti che hanno assunto il farmacoin associazione con un inibitore delle MAO sono state riscontrate reazioni gravi, a volte letali. Pertanto le compresse non devono essere assunte in modo concomitante con inibitori delle MAO o con altre sostanze serotoninergiche, come il triptofano, la fenfluramina e gli agonisti della serotonina a causa del rischio di reazioni avverse gravi. Di conseguenza il passaggio dall'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o altri antidepressivi deve essere effettuato con cautela per evitare eventuali interazioni farmacodinamiche. Quando si inizia il trattamento, dopo aver interrotto quello con un altro antidepressivo con una lunga emivita, come per esempio la fluoxetina, e' fondamentale attuare un attento monitoraggio clinico. La depressione e'associata ad un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio. Poiche' possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. Avvertire i pazienti o chi si prende cura di loro, della necessita' di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l'insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. Acatisia/irrequietezza psicomotoria: l'uso del farmaco e' stato associato allo sviluppodi acatisia, caratterizzata da una sensazione interna di irrequietezza e di agitazione psicomotoria quale l'impossibilita' di sedere o stare immobile, generalmente associate ad un malessere soggettivo. Cio' e'piu' probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. Inpazienti che sviluppino questi sintomi, l'aumento del dosaggio puo' essere dannoso. Attivazione di mania/ipomania: e' stata riportata maniao ipomania nello 0,4% dei pazienti trattati con il farmaco. Pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con mania/ipomania pregressa. Nei pazienti in fase maniacale si deve interrompere la terapia. Nelcorso degli studi sulla depressione sono stati osservati attacchi epilettici in circa lo 0,08% dei pazienti sottoposti a trattamento. Deve essere evitato l'uso di questo farmaco nei pazienti con epilessia instabile e nei pazienti con epilessia stabile controllata, il farmaco deve essere somministrato solo sotto attento monitoraggio. Se si verificaun attacco di epilessia, si deve interrompere il trattamento. Nei pazienti affetti da diabete, la terapia con un SSRI puo' alterare il controllo glicemico. Si deve controllare regolarmente la glicemia. Puo' essere necessario adattare il dosaggio dei farmaci ipoglicemizzanti orali e/o dell'insulina. Con gli SSRI ci sono stati casi di anomalie da emorragie cutanee quali ecchimosi e porpora. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono gli SSRI, in particolare in modo concomitante conanticoagulanti, i farmaci che influenzano la funzione delle piastrine, cosi' come nei pazienti con disturbi emorragici pregressi. Gli elettrocardiogrammi dei pazienti che assumono il faramco in studi clinici in doppio cieco evidenziano il farmaco non e' associato a significativeanomalie dell'ECG. Il tipo e l'incidenza degli effetti indesiderati negli anziani sono paragonabili a quanto osservato nei pazienti piu' giovani. Tuttavia i pazienti anziani possono essere spesso piu' sensibili agli effetti indesiderati degli antidepressivi. Nei pazienti schizofrenici possono aggravarsi i sintomi psicotici. Uso in caso di insufficienza epatica. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con dosi ripetute in pazienti affetti da cirrosi epatica lieve e non progressiva ha evidenziato, rispetto ai pazienti con una normale funzionalita' epatica, un'emivita di eliminazione prolungata, un AUC circa tre volte superiore e una concentrazione plasmatica (C max ) aumentata. Il farmaco non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica grave. Uso in caso di insufficienza renale. Per effetto dell'ampio metabolismo epatico, solo una quantita' trascurabile e' eliminata inalterata per via renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min) o da moderata a grave (clearance della creatinina da 10 a 29 ml/min), dopo dosi ripetute, i parametri farmacocinetici (AUC 0-24 e C max ) non erano significativamente differenti da quelli dei pazienti con funzionalita' renale normale. Nei gruppi coinvolti nello studio l'emivita e' risultata simile e non sono state riscontrate differenze nel legame con le proteine plasmatiche. Considerato il basso tasso di eliminazione renale, questo studio evidenzia che non e' necessario regolare il dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale. I sintomi da sospensione osservati quando il trattamento e' interrotto sono comuni, in particolare in caso dibrusca interruzione. Il rischio di comparsa dei sintomi da sospensione puo' dipendere da diversi fattori, compresi la durata della terapia,il dosaggio e il tasso di riduzione della dose. Sono stati riportati vertigini, disturbi del sensorio, disturbi del sonno, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilita' emotiva, irritabilita' e disturbi visivi. Generalmente, l'intensita' di tali sintomi e' da lieve a moderata,tuttavia in alcuni pazienti puo' essere grave. In genere compaiono entro i primi giorni di sospensione del trattamento, ma vi sono stati casi nei quali sono comparsi in pazienti che avevano inavvertitamente saltato una dose. Generalmente i sintomi si risolvono entro due settimane, sebbene in alcuni individui possono durare piu' a lungo (2-3 mesi opiu'). Quindi, quando si sospende il trattamento, la dose deve essereridotta gradualmente, nel corso di un periodo di diverse settimane o mesi, in base alle necessita' del paziente.

INTERAZIONI

Controindicati. Sertralina non deve essere utilizzata in modo concomitante con inibitori delle MAO, inclusa selegilina, inibitore selettivodelle MAO e moclobemide, inibitore reversibile delle MAO. Nei pazienti che hanno assunto il farmaco in concomitanza con un inibitore della MAO sono state osservate reazioni avverse gravi, in alcuni casi fatali. In alcuni casi, i sintomi erano simili a quelli osservati nella cosiddetta sindrome da serotonina. Tra la fine del trattamento con un inibitore delle MAO e l'inizio della terapia con devono passare almeno 14 giorni. La somministrazione di un inibitore delle MAO deve essere iniziata non prima di 14 giorni dall'interruzione della somministrazione. I sintomi caratteristici dell'interazione fra un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e un inibitore delle MAO sono: ipertermia, rigidita', mioclono, disturbi autonomici che possono coinvolgere rapide alterazioni delle funzioni vitali, alterazioni psicologiche quali confusione, irritabilita' e agitazione intensa con delirio e coma nei casi estremi. Pimozide: in uno studio clinico dopo la somministrazione concomitante di sertralina e di una piccola dose singola di pimozide (2 mg) e' stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di pimozide. Tale aumento dei livelli non e' stato associato ad alterazioni nell'ECG. Il meccanismo di tale interazione non e' noto. L'assunzione concomitante del farmaco e pimozide e' controindicata in quanto la somministrazione contemporanea determina un aumento dei livelli plasmatici di pimozide e, di conseguenza, puo' far aumentare il rischio di aritmie e prolungamento dell'intervallo QT associato al trattamento con pimozide. La somministrazione concomitante del farmaco non e' raccomandata con: sostanze serotoninergiche, Hypericum perforatum, la cui assunzione concomitante del rimedio erboristico erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) nei pazienti che ricevono gli SSRI deve essere evitata in quanto sussiste la possibilita' di un potenziamento serotoninergico. Altri farmaci e sostanze attive che si legano alle proteine plasmatiche. Dato l'elevato legame alle proteine del farmaco sono possibiliinterazioni con altre sostanze il cui legame alle proteine plasmatiche e' elevato. Tuttavia, in tre studi d'interazione, il farmaco non ha avuto effetti significativi sul legame alle proteine plasmatiche di diazepam, tolbutamide e warfarin. Altre interazioni osservate negli studi: la somministrazione concomitante con diazepam o tolbutamide ha determinato alterazioni lievi, ma statisticamente significative, di molti parametri farmacocinetici. La cimetidina riduceva la percentuale di eliminazione del farmaco somministrato in concomitanza. La rilevanza clinica di questi effetti non e' chiara. Il farmaco non ha influenzato l'efficacia dell'atenololo; non vi sono state interazioni con il glibenclamide o la digossina. Gli effetti di carbamazepina, aloperidolo, fenitoina e alcool non sono stati incrementati in seguito alla somministrazione concomitante del farmaco: tuttavia, si raccomanda di non assumere alcool durante la terapia. Sostanze ipoglicemizzanti. Anticoagulantiorali, derivati dell'acido salicilico e FANS. Nella somministrazione concomitante del farmaco e warfarin vi e' stato un aumento lieve, ma statisticamente significativo, del tempo di protrombina; pertanto si raccomanda uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina quando si inizia o si interrompe la terapia. Il rischio di emorragia puo' essere potenzialmente maggiore quando gli SSRI sono associati ad altri anticoagulanti orali, ai derivati dell'acido salicilico e ai FANS. Farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 CYP 2D6: negli studi sulle interazioni, durante l'assunzione del farmaco per un periodo prolungato a una dose di 50 mg/giorno si e' osservato, allo stato stazionario, solo un aumento minimo delle concentrazioni plasmatiche di desipramina (in media 23-37%). La desipramina e' un marcatore dell'attivita' dell'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 2D6. CYP 3A3/4: studi in vivo sulle interazioni hanno mostrato che la somministrazione per un lungo periodo di tempo in dosi da 200 mg/die non determina l'inibizione della 6-b-idrossilazione CYP 3A3/4-mediata di cortisolo endogeno o il metabolismo della carbamazepina e terfenadina. Durante l'assunzione di 50 mg/di' per un periodo prolungato non si e' verificata l'inibizione del metabolismo CYP 3A3/4-mediato dell'alprazolam. I risultati di questi studi indicano che non vi e' una inibizione clinicamente rilevante dell'attivita' del CYP 3A3/4 indotta dal farmaco. CYP 2C9: la mancanza di effetti clinicamente significativi della somministrazione per un periodo prolungato di dosi pari a 200 mg/die sulle concentrazioni plasmatiche di tolbutamide, fenitoina e warfarin evidenzia che il farmaco non inibisce il CYP 2C9 in misura clinicamente rilevante. CYP 2C19: la mancanza di effetti clinicamente significativi della somministrazione per un periodo prolungato di dosi pari a 200 mg/die sulle concentrazioni plasmatiche di diazepam consente di dedurre che il farmaco non inibisce il CYP 2C19 in misura clinicamente rilevante. CYP 1A2: indagini in vitro hanno dimostrato che il farmaco ha un potenziale di inibizione del CYP 1A2 minimo se non nullo. In studi controllati verso placebo in soggetti sani la somministrazione concomitante di litio e del farmaco nonha evidenziato variazioni nella farmacocinetica del litio, sebbene vifosse una maggiore incidenza di tremore nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli con placebo, il che sta a indicare la probabile esistenza di un'influenza farmacodinamica. I pazienti che ricevonoil litio e il farmaco o altre sostanze ad azione serotoninergica devono essere adeguatamente monitorati. Diuretici In caso di somministrazione concomitante di diuretici (in particolare negli anziani) aumenta il rischio di iponatremia, cosi' come quello di una secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico. Fenitoina: si consiglia di monitorare leconcentrazioni di fenitoina plasmatica all'inizio della terapia con il farmaco e di regolare in modo adeguato la dose di fenitoina. La somministrazione concomitante della fenitoina puo' ridurre i livelli plasmatici di sertralina. Sumatriptan: sono stati registrati rari casi di insorgenza di debolezza, iperreflessia, mancanza di coordinazione, confusione, ansia e agitazione in relazione all'assunzione del farmaco in concomitanza con il sumatriptan. I pazienti in cui sia clinicamente necessaria una terapia con sertralina in associazione con sumatriptan devono essere tenuti sotto adeguato monitoraggio. >>Passaggio dall'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o altri antidepressivi. Fenazone: l'emivita dell'antipirina e' ridotta in caso di somministrazione concomitante di sertralina; cio' indica un'induzione dell'enzima epatico clinicamente non significativa.

EFFETTI INDESIDERATI

Accertamento della frequenza. Molto comune: >= 1/10. Comune: >= 1/100, <1/10. Non comune: >= 1/1000, <1/100. Raro: >= 1/10000, <1/1000. Molto raro: < 1/10000 inclusi i casi isolati. Studi clinici in cui erano state somministrate dosi ripetute hanno evidenziato i seguenti effettiindesiderati. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, diarrea/feci molli. Comune: dispepsia. Patologie del sistema nervoso vegetativo. Molto comune: secchezza delle fauci. Comune: aumento della sudorazione. Patologie del sistema nervoso centrale. Molto comune: tremore, vertigini. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia, sonnolenza, anoressia. Raro: tentativi di suicidio/ideazione suicidaria. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disturbi sessuali (prevalentementeeiaculazione ritardata negli uomini). Nella fase di post-commercializzazione sono pervenute segnalazioni spontanee dei seguenti effetti indesiderati. Patologie sistemiche. Comune: astenia, stanchezza, vampate di calore. Non comune: indisposizione, aumento di peso, calo di peso, febbre. Raro: reazione anafilattica, reazioni allergiche, allergia. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: porpora, funzione piastrinica alterata, diatesi emorragica alterata. Raro: leucopenia, trombocitopenia. Patologie endocrine. Raro: ginecomastia, iperprolattinemia, galattorrea, ipotiroidismo, sindrome della secrezione inappropriata di ADH. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash cutaneo. Non comune: prurito, alopecia, eritema multiforme. Raro: fotosensibilita' cutanea, orticaria, edema di Quincke, grave esfoliazione cutanea, p. es. sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica. Patologie epatobiliari. Non comune: gravi disturbi epatici (fra cui epatite, ittero e insufficienza epatica), innalzamento asintomatico delle transaminasi sieriche (SGOT e SGPT). Alterazioni dei livelli delle transaminasi si sono verificate prevalentemente nelle prime 9 settimanedi trattamento e sono scomparsi rapidamente all'interruzione della terapia. Patologie cardiovascolari. Comune: dolore toracico, palpitazioni. Non comune: edema periferico, ipertensione, edema periorbitale, sincope, tachicardia. Esami diagnostici. Non comune: valori di laboratorio anormali. Patologie gastrointestinali. Comune: costipazione, dolore addominale, vomito. Non comune: aumento dell'appetito, pancreatite. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito. Patologie del sistema nervoso vegetativo. Non comune: midriasi. Raro: priapismo. Patologie del sistema nervoso centrale. Comune: cefalea, disturbi motori (inclusi sintomi extrapiramidali quali ipercinesia, aumento del tono muscolare, brussismo e difficolta' di deambulazione), parestesia, ipoestesia. Non comune: emicrania. Raro: contrazioni muscolari involontarie, coma, accessi epilettici, irrequietezza psicomotoria/acatisia, segnie sintomi associati alla sindrome serotoninergica: agitazione, confusione, diaforesi, diarrea, febbre, ipertensione, rigidita' e tachicardia. In alcuni casi, questi sintomi si sono verificati in associazione all'assunzione concomitante di agenti serotoninergici. Disturbi psichiatrici. Comune: sbadigli, agitazione, ansia. Non comune: euforia, sintomi depressivi, allucinazioni, mania, ipomania. Raro: perdita della libido (sia nelle donne che negli uomini), incubi, reazioni aggressive, psicosi. Non nota : ideazione e comportamento suicidari. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riferiti durante il trattamento o subito dopo l'interruzione della terapia. Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche. Raro: broncospasmo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: iponatremia: questa diminuisce con l'interruzione della terapia. E' possibile che i casi isolati fossero riconducibili alla sindrome da inappropriata secrezione dell'ADH. Questi effetti indesiderati si sono verificati in prevalenza nei pazienti anziani e nei pazienti che assumevano diuretici o altri medicinali. Livelli sierici di colesterolo elevati. Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa. Non comune: artralgia. Patologie renali e urinarie. Comune: disturbi mestruali. Non comune: incontinenza urinaria. Raro: edema facciale, ritenzione urinaria. Patologie dell'occhio. Comune: visione compromessa. Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento con SSRI. I sintomi da sospensione osservati quando il trattamento e' interrotto sono comuni (soprattutto in caso di brusca interruzione). Sono stati riportati vertigini, disturbi del sensorio (comprese parestesia e sensazione di scossa elettrica), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi),agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, ,sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilita' emotiva, irritabilita' e disturbi visivi. Generalmente tali sintomi sono di intensita' da lieve a moderata e sono auto-limitanti, sebbene in alcuni individui possono essere gravi e/o durare piu' a lungo. Pertanto la dose deve essere ridotta gradualmente quando il trattamento non e' piu' necessario. Oltre 700 pazienti anziani (eta' > 65 anni) hanno partecipato a uno studio clinico finalizzato a dimostrare l'efficacia del farmaco in questo gruppo di pazienti. Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani erano simili a quelli dei pazienti piu' giovani.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (n = 147) non indicano la presenza di effetti indesiderati del farmaco sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Studi sugli animali non hannoprovato con certezza che il farmaco abbia un effetto teratogeno, tuttavia e' stata osservata embriotossicita'. I seguenti sintomi si possono presentare nei neonati in seguito all'uso materno negli stadi piu' avanzati della gravidanza: distress respiratorio, cianosi, apnea, convulsioni, temperatura instabile, difficolta' nell'alimentazione, vomito,ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperreflessia, tremore, nervosismo,irritabilita', letargia, pianto costante, sonnolenza e difficolta' nell'addormentamento. Tali sintomi possono essere dovuti o agli effetti serotoninergici o ai sintomi di sospensione. Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente al momento del parto o subito dopo (meno di 24 ore). Il farmaco deve essere somministrato in gravidanza esclusivamente se i potenziali benefici del trattamento per la madre sono superiori ai possibili rischi per il feto. E' noto il farmaco viene escreto nel latte materno (rapporto latte/plasma di circa 1,8). Nei neonati allattati al seno sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche del faraco molto basse o impercettibili. Nell'allattamento il farmaco deve essere somministrato solo se i benefici attesi perla madre sono superiori ai possibili rischi per il bambino. Sono stati osservati sintomi di astinenza nel neonato dopo l'interruzione dellaterapia, quando questa era stata somministrata al termine della gravidanza e/o allattamento (eccitazione, agitazione, insonnia, debolezza del riflesso di suzione).