RAPAMUNE 100CPR RIV 1MG Produttore: PFIZER SRL

DENOMINAZIONE

RAPAMUNE COMPRESSE RIVESTITE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunosoppressori.

PRINCIPI ATTIVI

Rapamune 0,5 mg compresse rivestite: ogni compressa rivestita contiene 0,5 mg di sirolimus. Rapamune 1 mg compresse rivestite: ogni compressa rivestita contiene 1 mg di sirolimus. Rapamune 2 mg compresse rivestite: ogni compressa rivestita contiene 2 mg di sirolimus. Eccipienti con effetti noti. Rapamune 0,5 mg compresse rivestite: ogni compressa contiene 86,4 mg di lattosio monoidrato e 215,7 mg di saccarosio. Rapamune 1 mg compresse rivestite: ogni compressa contiene 86,4 mg di lattosio monoidrato e 215,8 mg di saccarosio. Rapamune 2 mg compresse rivestite: ogni compressa contiene 86,4 mg di lattosio monoidrato e 214,4 mg di saccarosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, macrogol, magnesio stearato, talco. Rivestimento della compressa. Rapamune 0,5 mg compresse rivestite: macrogol, glicerolo monooleato, lacca farmaceutica (Shellac),solfato di calcio, cellulosa microcristallina, saccarosio, titanio biossido, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro marrone (E172),poloxamero 188, alfa-tocoferolo, povidone, cera carnauba, inchiostro di stampa (shellac, ossido di ferro rosso, glicole propilenico [E1520], soluzione forte di ammoniaca, simeticone). Rapamune 1 mg compresse rivestite: macrogol, glicerolo monooleato, lacca farmaceutica (Shellac), solfato di calcio, cellulosa microcristallina, saccarosio, titanio biossido, poloxamero 188, alfa-tocoferolo, povidone, cera carnauba, inchiostro di stampa (shellac, ossido di ferro rosso, glicole propilenico[E1520], soluzione forte di ammoniaca, simeticone). Rapamune 2 mg compresse rivestite: macrogol, glicerolo monooleato, lacca farmaceutica (Shellac), solfato di calcio, cellulosa microcristallina, saccarosio, titanio biossido, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro marrone (E172), poloxamero 188, alfa-tocoferolo, povidone, cera carnauba, inchiostro di stampa (shellac, ossido di ferro rosso, glicole propilenico [E1520], soluzione forte di ammoniaca, simeticone).

INDICAZIONI

Rapamune e' indicato in pazienti adulti per la profilassi del rigettod'organo con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi. Rapamune puo' essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione puo' essere progressivamente interrotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Rapamune e' indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfangioleiomiomatosi con malattia polmonare moderata o funzione polmonare in diminuzione (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia. Profilassi del rigetto d'organo: il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapiantiqualificato. Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): la dose abituale di Rapamune normalmente raccomandata consiste in una singola dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno finche' siano disponibili i risultati del monitoraggio terapeuticodel medicinale (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica). La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni pre- dose suggerito per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapiantoe' di 150 - 400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente) (vedere paragrafo 4.5). Per minimizzare la variabilita', Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioe' 4 ore dopo la dose di ciclosporina, ed in modo coerente sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente sospesa nell'arcodi 4 - 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non e' riuscita o non puo' essere tentata, l'associazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per piu' di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, deve essere eliminato Rapamune e istituito un regime immunosoppressivo alternativo. Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale edaggiustamento della dose. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando induttori o inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (P-gp) sono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere paragrafo 4.5); e/o (3) se il dosaggio della ciclosporina e' notevolmente ridotto o sospeso, poiche' queste popolazioni hanno piu' probabilita' di richiedere particolari aggiustamenti di dose. Il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale non deve essere la sola base per l'aggiustamento della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio. Nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina, le concentrazioni ematiche totali di sirolimus erano nell'intervallo di riferimento di 4-12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del medicinale in tutti i pazienti. In condizioni ottimali, l'aggiustamento della dosedi Rapamune deve essere basato su piu' di un singolo livello pre-doseottenuto per piu' di 5 giorni dopo un precedente cambiamento di dose.I pazienti possono passare dalla soluzione orale di Rapamune alla formulazione in compresse su base mg per mg. Si raccomanda di controllarela concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il passaggio da una formulazione all'altra o il passaggio tra diversi dosaggi di compresse per assicurare che essa sia entro il target range raccomandato. Dopo l'interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). Laciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e, di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporinaviene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non sia aumentata. In media, sara' necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte piu' elevata per controbilanciare sia l'assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l'aumentata necessita' di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte). La velocita' con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocita' di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico. Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Una dose di carico deve essere presa in considerazione in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando e' necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento - dose attuale di mantenimento). La massima dose di Rapamune somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg. Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni pre-dose di sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/e dose/i di carico. I range raccomandati dellaconcentrazione pre-dose di sirolimus nell'arco delle 24 ore sono basati su metodi cromatografici. Diverse metodologie di analisi sono stateutilizzate per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero. Attualmente nella pratica clinica, le concentrazioni di sirolimusnel sangue intero sono misurate sia con metodi cromatografici che conanalisi immunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state misurate usando metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti al metodo cromatografico. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Poiche' i risultati dipendono da dosaggio e laboratorio e possonovariare nel tempo, l'aggiustamento al target range terapeutico deve essere fatto con una dettagliata conoscenza del metodo di dosaggio sito- specifico utilizzato. Pertanto i medici devono essere continuamente informati dai responsabili dei laboratori locali di riferimento sulla prestazione del metodo impiegato in laboratorio per la determinazione della concentrazione di sirolimus.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Tenere il blister nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Rapamune non e' stato adeguatamente studiato in pazienti con trapianto di rene ad alto rischio immunologico, pertanto l'uso non e' raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1). In pazienti con trapianto di rene con ritardata funzionalita' dell'organo trapiantato, il sirolimus puo' ritardare il recupero della funzionalita' renale. Reazioni di ipersensibilita': reazioni di ipersensibilita', inclusereazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedere paragrafo 4.8). Terapia concomitante. Farmaci immunosoppressori (solo pazienti con trapianto di rene). Negli studi clinicisirolimus e' stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci:tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L'associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non e' stata studiata approfonditamente. Lafunzione renale deve essere monitorata durante la co-somministrazionedi Rapamune e ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La co-somministrazione di altri farmaci che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzionalita' renale richiede cautela. Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamuneper piu' di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica piu' elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare piu' bassi rispettoa pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica piu' bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare piu' alti cosi' come un'incidenza inferiore di neoplasie, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non puo' essere raccomandata l'associazione protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia dimantenimento. Sulla base delle informazioni provenienti dagli studi clinici successivi, l'uso di Rapamune, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un'induzione con anticorpi del recettoreIL-2 (IL2R Ab), non e' raccomandato nell'ambito dei pazienti trapiantati di rene de novo (vedere paragrafo 5.1). E' raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell'escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, e' stata comunemente osservata un'aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6^o fino al 24^o mese dopo la conversione a Rapamune (vedereparagrafo 5.1). L'insorgenza di nefrosi (sindrome nefrosica) e' stataanche riportata nel 2% dei pazienti dello studio (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di informazioni provenienti da uno studio randomizzato in aperto, la conversione dal tacrolimus, inibitore della calcineurina, a Rapamune come terapia di mantenimento in pazienti sottoposti a trapianto di rene e' stata associata ad un profilo di sicurezza sfavorevole senza il beneficio di efficacia. Pertanto non e' raccomandata. (vedere paragrafo 5.1). L'uso di Rapamune in concomitanza con un inibitoredella calcineurina puo' aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: negli studi clinici, la co- somministrazione di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati e' stata ben tollerata. Durante la terapia con Rapamune con o senza concomitante Ciclosporina A, i pazienti devono essere monitorati per l'aumento dei lipidi, e i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descrittonel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci. Isoenzimi del citocromo P450 e glicoproteina - P: la co-somministrazione di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 e/o della pompadi efflusso multifarmaco glicoproteina-P (P-gp) (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) puo' aumentare i livelli ematici di sirolimus e non e' raccomandata. Non e' raccomandata la co-somministrazione con forti induttori del CYP3A4 e/o della P-gp (come rifampicina, rifabutina). Se la co-somministrazione di induttori o inibitori di CYP3A4 e/o P-gp non puo' essere evitata, si raccomanda di monitorare le concentrazioni di sirolimus nel sangue interoe le condizioni cliniche del paziente durante la somministrazione concomitante di sirolimus e dopo la loro sospensione. Puo' essere necessario un aggiustamento della dose di sirolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Angioedema: la co- somministrazione di Rapamune con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) ha provocato reazioni angioneurotiche tipo-edema. Concentrazioni elevate di sirolimus, dovute ad esempio all'interazione con inibitori potenti del CYP3A4 (con o senza ACE inibitori concomitanti) potrebbero anche aggravare l'angioedema (vedere paragrafo 4.5). In alcuni casi, l'angioedema si e' risolto con l'interruzione o la riduzione della dose di Rapamune. Sono stati osservati tassi aumentati di rigetto acuto confermato da biopsia (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) nei pazienti con trapianto di rene con l'utilizzo concomitante di sirolimus con ACE inibitori (vedere paragrafo 5.1). I pazienti che ricevono sirolimus devono essere monitorati attentamente qualora utilizzino anche ACE inibitori. Vaccinazione: gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione puo' risultare meno efficace. L'utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato. Neoplasie: un'aumentata suscettibilita' alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell'immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8). Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione. Infezioni: una ipersoppressione del sistema immunitario puo' anche aumentare la suscettibilita' alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), le infezioni fatali e la sepsi. Tra queste condizioni nei pazienti con trapianto di rene ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC.

INTERAZIONI

Sirolimus viene principalmente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus e' anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P- gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli.Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina o rifabutina) aumentano ilmetabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l'AUC e la Cmax rispettivamente dell' 82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocita' ed il grado dell'assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): e' stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale e 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilita' di sirolimus. La Cmax, il tmax, e l'AUCdi sirolimus sono aumentate rispettivamente di 1,4 volte, 1,3 volte e1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica ne' del diltiazem ne' dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se e' somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e puo' essere necessario un aggiustamento della dose. Verapamil (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocita' dell'assorbimento di entrambi imedicinali. La Cmax, il tmax, e l'AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate rispettivamente di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La Cmax e l'AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmax e' diminuito del 24%. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un'appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali. Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocita' dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La Cmax, il tmax, e l'AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate rispettivamente di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La Cmax, il tmax e l'AUC dell'eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un'appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali. Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocita' ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l'80%, rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e l'AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando e' stata somministrata simultaneamente sia quando e' stata somministrata a distanza di 4 ore. Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione). Cannabidiolo (inibitore della P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di sirolimus in caso di uso concomitante con cannabidiolo. In uno studio condotto su voltari sani, la co-somministrazione di cannabidiolo con un altro inibitore di mTOR somministrato per via orale ha determinato un aumento dell'esposizione all'inibitore di mTOR di circa 2,5 volte sia per la Cmax sia per l'AUC, dovuto all'inibizione dell'efflusso della P-gp intestinale da parte del cannabidiolo. Rapamune e cannabidiolo devono essere co- somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare i livelli ematici di sirolimus e aggiustare la dose, se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Contraccettivi orali: non e' stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilita' di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune. Altre interazioni possibili: gli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici. Questi inibitori comprendono alcuni antifungini (es. clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo), alcuni antibiotici (es. troleandomicina, telitromicina, claritromicina),alcuni inibitori della proteasi (es. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipina bromocriptina, cimetidina, danazolo e letermovir. Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina).

EFFETTI INDESIDERATI

Effetti indesiderati osservati con la profilassi del rigetto d'organonel trapianto di rene: le reazioni avverse piu' comunemente riportate(che si verificano in piu' del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezione del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne,diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue ed aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH). L'incidenza di qualunque reazione avversa puo' aumentare con l'aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Il seguente elenco di reazioni avverse e' basato sull'esperienza proveniente da studi clinici e sull'esperienza postmarketing. All'interno della classificazione per sistemi ed organi le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza (numero di pazienti che possano manifestare la reazione), in riferimento alle seguenti categorie: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100,<1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravita'. La maggior partedei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: polmonite, infezione fungina, infezione virale, infezione batterica, infezione da herpes simplex, infezioni del tratto urinario; comune: sepsi, pielonefrite, infezione da citomegalovirus, herpes zoster causato dal virus della varicella zoster; non comune: colite da clostridium difficile, infezione da micobatteri (inclusa tubercolosi),infezione da virus di Epstein-Barr. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: tumore della pelle non melanoma*; non comune: linfoma*, melanoma maligno*, disturbi linfoproliferativi post- trapianto; frequenza non nota: carcinoma neuroendocrino della pelle*. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: trombocitopenia, anemia, leucopenia; comune: sindrome uremico emolitica, neutropenia; non comune: pancitopenia, porpora trombotica trombocitopenica. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita' (inclusi angioedema, reazione anafilattica e reazione anafilattoide). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipokaliemia, ipofosfatemia, iperlipidemia (inclusa ipercolesterolemia), iperglicemia, ipertrigliceridemia, diabete mellito. Patologie del sistemanervoso. Molto comune: mal di testa; frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: versamento pericardico. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione, linfocele; comune: trombosi venosa (inclusatrombosi venosa profonda); non comune: linfedema. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: embolia polmonare, polmonite*,versamento pleurico, epistassi; non comune: emorragia polmonare; raro: proteinosi alveolare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, diarrea, costipazione, nausea; comune: pancreatite, stomatite, ascite. Patologie epatobiliari. Molto comune: anomalie dei test di funzionalita' epatica (inclusi aumento dell'alanina aminotransferasi e aumento dell'aspartato aminotransferasi); non comune: insufficienza epatica*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash, acne; non comune: dermatite esfoliativa; raro: vasculiteda ipersensibilita'. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia; comune: osteonecrosi. Patologie renali e urinarie. Molto comune: proteinuria; non comune: sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4), glomerulosclerosi focale segmentale*. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: disturbo mestruale (comprese amenorrea e menorragia); comune: cisti ovariche. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, edema periferico, febbre, dolore,cicatrizzazione anormale*. Esami diagnostici. Molto comune: aumento della lattico deidrogenasi ematica, aumento della creatinina ematica. *Vedere paragrafo qui di seguito. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: l'immunosoppressione aumenta la suscettibilita' a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.4). Casi di nefropatia associata al virus BK, cosi' come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune. E' stata riportata epatotossicita'. Il rischio puo' aumentare con l'aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Con elevati livelli pre- dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale. In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata. In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si e' risolta dopo interruzione dellaterapia o dopo riduzione della dose di Rapamune. Il rischio puo' aumentare con l'aumentare del livello pre-dose di sirolimus. E' stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell'uretere, delle vie biliari). Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici inalcuni pazienti trattati con Rapamune. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l'interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti con ritardata funzionalita' del trapianto, sirolimus puo' ritardare il recupero della funzionalita' renale. L'uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina puo' aumentare il rischio di HUS/TTP/TMA indotte dagli inibitoridella calcineurina. E' stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfedema, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili: devono essere usate misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Rapamune e fino a 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza: i dati relativi all'uso di sirolimus in donne in gravidanza non esistonoo sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato unatossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischioper l'uomo e' sconosciuto. Rapamune non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Devono essere usate misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Rapamune e fino a 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune. Allattamento:dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, radioattivita' si ritrova nel latte di ratti che allattano. Non e' noto se sirolimus sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei neonati allattati al seno, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rapamune. Fertilita': sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l'interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).