METOTRESSATO TEVA FL 500MG20ML Produttore: TEVA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

METOTRESSATO TEVA SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci antineoplastici e immunomodulatori, antimetaboliti.

PRINCIPI ATTIVI

Metotressato Teva 25 mg/ml soluzione iniettabile, ogni ml di soluzione contiene: metotressato 25 mg. Metotressato Teva 100 mg/ml soluzione iniettabile, ogni ml di soluzione contiene: metotressato 100 mg. Eccipiente con effetti noti: sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti,vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Metotressato Teva 25 mg/ml soluzione iniettabile, ogni ml di soluzione contiene: sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili. Metotressato Teva 100 mg/ml soluzione iniettabile, ogni ml di soluzione contiene: sodio idrossido, acidocloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Metotressato Teva e' indicato nel trattamento del coriocarcinoma, delcorioadenoma destruente e della mola vescicolare o idatiforme. L'uso del Metotressato Teva sia da solo che in polichemioterapia induce remissioni sui principali tumori solidi (sarcomi, linfomi, carcinomi cervico-facciali, carcinoma della mammella, del polmone e della cervice dell'utero) riuscendo a mantenere tali remissioni anche per lunghi periodi. Metotressato Teva trova anche indicazione nelle leucemie acute. Studi recenti hanno evidenziato l'ottima risposta terapeutica indotta dalmetotressato nella leucemia linfoblastica del bambino. Il metotressato ha inoltre dimostrato validita' terapeutica anche nel linfosarcoma del bambino in III e IV stadio.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; grave insufficienza epatica (vedere anche il paragrafo 4.2); grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/minuto (vedere paragrafo 4.2); alterazione ematica grave (in pazienti con preesistenti discrasie ematiche, quali: ipoplasia del midollo osseo, trombocitopenia, anemia grave.); alcolismo; malattiainfettiva in atto; evidenza di sindrome da immunodeficienza; allattamento (vedere paragrafo 4.6); ulcerazioni del cavo orale e accertata ulcera gastrointestinale in fase attiva; contemporanea vaccinazione con vaccini vivi. Inoltre, per indicazioni non oncologiche: gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Posologia: "Se il metotressato e' usato per il trattamento di patologie tumorali , e' necessario correggere la dose con cautela in funzionedell'area di superficie corporea". "Dopo la somministrazione di dosi calcolate non correttamente , sono stati segnalati casi fatali di intossicazione". Metotressato Teva puo' essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa (iniezioni bolo o infusione), intratecale, endoarteriosa e intraventricolare. Il dosaggio e' basato sul peso corporeo del paziente o sulla superficie corporea eccetto che per la somministrazione intratecale o intraventricolare nei quali casi si raccomanda una dose massima di 15 mg. Le dosi devono essere ridotte nei casi di deficienze ematiche o disfunzioni epatiche e renali. Quando Metotressato Teva viene somministrato per infusione dev'essere diluito solo con unanormale soluzione salina. Forti dosi (piu' di 100 mg) vengono generalmente somministrate per infusioni endovenose per periodi non superiorialle 24 ore. Parte della dose puo' essere somministrata inizialmente per iniezione endovenosa rapida. Metotressato Teva e' stato impiegato con effetti positivi in una grande varieta' di malattie neoplastiche, da solo o in associazione con altri agenti citotossici, ormoni, immunoterapia, radioterapia o chirurgia. Gli schemi terapeutici percio' variano considerevolmente in relazione agli usi clinici, particolarmente quando un regime di forti dosi intermittenti viene seguito dalla somministrazione di folinato di calcio in modo da preservare le cellule normali dagli effetti tossici. Regimi di dosaggio per il folinato di calcio vengono discussi alla fine di questa sezione. Esempi di dosi di Metotressato Teva che sono state impiegate per particolari indicazioni sono riportati di seguito. Coriocarcinoma ed altri tumori trofoblastici: per via intramuscolare in dosi di 15 - 30 mg al giorno per cicli di 5 giorni. Questi cicli sono generalmente ripetuti 3 - 5 volte a seconda dei casi, con periodi di riposo di una o piu' settimane fra i cicli, fino a che ogni sintomo di tossicita' sia diminuito. L'efficacia della terapia e' ordinatamente valutata nelle 24 ore attraverso analisi quantitative delle gonadotropine corioniche (HCG) che dovrebbero ritornareai valori normali o inferiori ai 50 IU/24 ore generalmente dopo il III o il IV ciclo di trattamento, e dovrebbero anche seguire in genere una completa risoluzione delle lesioni rilevabili in 4 o 6 settimane. Vengono generalmente raccomandati uno o due cicli di Metotressato Teva dopo la normalizzazione delle HCG. Prima di ogni ciclo del farmaco e' essenziale un'attenta valutazione clinica. Dosi superiori a 60 mg intramuscolo ogni 48 ore possono essere somministrate per 4 volte, seguiteda una terapia con calcio folinato. Questo ciclo e' ripetuto ad intervalli di almeno 7 giorni fino a quando il livello delle HCG urinarie ritorna normale. Sono generalmente necessari non meno di 4 cicli di trattamento. Pazienti con complicazioni, quali estese metastasi, possono essere trattati con Metotressato Teva in associazioni cicliche con altri farmaci citotossici. Corioadenoma destruente e mola idatidea: poiche' la mola idatidea puo' essere seguita da coriocarcinoma, viene raccomandata una terapia profilattica con Metotressato Teva. Il corioadenoma destruente e' considerato una forma invasiva della mola idatidea. Metotressato Teva viene somministrato in questi casi in dosi simili a quelle raccomandate per il coriocarcinoma. Leucemia acuta linfatica (linfoblastica) nei bambini e nei giovani adolescenti: Metotressato Teva in dosi di 3,3 mg/mq in associazione con Prednisone 60 mg/mq, somministrato per via generale, viene usato come terapia induttiva. Metotressato Teva da solo o in combinazione con altri agenti sembra essere un farmaco di scelta per assicurare il mantenimento della remissione indottadal farmaco. Quando si e' verificata la remissione e la terapia di supporto ha prodotto miglioramenti clinici generali, si inizia la terapia di mantenimento come segue: Metotressato Teva intramuscolo 30 mg/mq due volte la settimana. E' stato anche impiegato un dosaggio di 2.5 mg/Kg in vena ogni 14 giorni. Se si dovesse osservare recrudescenza della malattia si puo' ottenere di nuovo reinduzione o remissione ripetendo la terapia induttiva iniziale. Leucemia meningea: il fluido cerebro spinale (FCS) deve essere esaminato in tutti i pazienti leucemici in modo da diagnosticare una eventuale invasione leucemica del sistema nervoso centrale. Dato che il passaggio di metotressato dal plasma al FCSe' minimo in una terapia adeguata, Metotressato Teva viene somministrato in dosi intratecali di 12 mg/mq o in dosi massime di 15 mg ad intervalli di 2 - 5 giorni, tale terapia e' generalmente ripetuta fino a che il conteggio delle cellule del FCS ritorna ai livelli normali (generalmente 2 - 3 settimane). A questo punto e' consigliabile una ulteriore dose. Un secondo ciclo comune di somministrazione e' costituito da Metotressato Teva 12 mg/mq una volta la settimana per due settimane e poi una volta al mese. E' ora pratica comune, a causa dei frequenti casi di leucemia meningea, somministrare Metotressato Teva per via intratecale in dosi uguali, come profilassi in tutti i casi di leucemia linfocitica. Benche' dosi endovenose di altri 50 mg di metotressato non dovrebbero penetrare sensibilmente nel FCS, dosi maggiori, dell'ordine di 500 mg/mq, producono livelli citotossici di metotressato nel FCS. Questo tipo di terapia e' stata usata per breve tempo, facendo poi seguire una somministrazione di folinato di calcio, come terapia iniziale di mantenimento per prevenire invasione leucemica del sistema nervoso centrale nei bambini con prognosi infausta di leucemia linfocitica. Linfoma: linfomi non-Hodgkin, per esempio linfosarcoma infantile, sono stati recentemente trattati con 3 - 30 mg/Kg (approssimativamente 90- 900 mg/mq) di Metotressato Teva per iniezione endovenosa e infusione, seguita da folinato di calcio alle dosi piu' alte. Alcuni casi di linfoma di Burkitt, se trattati nel primo stadio con cicli di 15 mg/mq al giorno per 5 giorni, hanno mostrato remissioni prolungate. Una chemioterapia combinata viene anche usata in tutti gli stadi della malattia e un ciclo di 15 mg/giorno di Metotressato Teva per via intratecale per 4 giorni si e' rivelato utile nel controllo di episodi di invasione del sistema nervoso centrale. Tumore della mammella: Metotressato Teva in dosi endovenose di 10 - 60 mg/mq, e' comunemente incluso in regimi di combinazioni cicliche con altri farmaci citotossici nel trattamento del cancro della mammella in stadio avanzato.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. e nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce diretta del sole. Metotressato Teva dovrebbe essere diluito solo con soluzione fisiologica normale per infusione, cosi' diluito e' stabile per almeno 24 ore.

AVVERTENZE

Metotressato Teva deve essere usato solo da medici con esperienza in chemioterapia antimetabolica. E' necessario un attento monitoraggio dei pazienti in terapia con metotressato. Il metotressato puo' causare grave tossicita'. Modificazioni patologiche (vedere paragrafo 4.8) possono verificarsi anche senza che prima siano stati notati segni di tossicita' gastrointestinale o ematologica. E' percio' indispensabile che la funzionalita' epatica sia controllata prima di iniziare il trattamento e monitorata regolarmente durante tutta la terapia. Particolare attenzione va posta in presenza di preesistenti danni epatici o funzionalita' epatica alterata. Se necessario, prima del trattamento deve essere effettuato il drenaggio dei versamenti pleurici o dell'ascite. Questo perche' il metotressato fuoriesce lentamente dalle "riserve da terzi spazi" (ad es. versamenti pleurici, ascite). Questo causa un'emivitaterminale prolungata e tossicita' inattesa. Sintomi di tossicita' gastrointestinale, che si manifesta inizialmente con diarrea e stomatite ulcerosa, richiedono l'interruzione della terapia altrimenti possono esitare in enteriti emorragiche e morte per perforazione intestinale. Il metotressato e' pertanto controindicato in presenza di ulcerazioni del cavo orale e di ulcera gastrointestinale in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). La disidratazione puo' potenziare la tossicita' di metotressato. Si raccomanda l'alcalinizzazione delle urine e di favorire un'elevata diuresi, soprattutto nel trattamento con alti dosaggi. Come altri medicinali citotossici, il metotressato puo' indurre una "sindromeda lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa condizione. Sono state segnalate gravi reazioni cutanee, talvolta fatali, quali sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) ed eritema multiforme a distanza digiorni dalla somministrazione di dosi singole o multiple di metotressato. Con la terapia a base di metotressato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, compresa polmonite da Pneumocystis carinii. Se un paziente manifesta sintomi polmonari, deve essere presa in considerazione la possibilita' di una polmonite da Pneumocystis carinii. Segni e sintomi polmonari, ad es. tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore al petto, dispnea, ipossiemia e un infiltrato nella radiografia toracica o una polmonite non specifica possono indicare una lesione potenzialmente pericolosa e richiedere l'interruzione del trattamento e l'esecuzione di accertamenti accurati. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. Una patologia polmonare indotta dal metotressato puo' manifestarsi in qualsiasi momento della terapia ed e' stata riportata a dosi di 7,5 mg/settimana. Non e' sempre completamente reversibile. Va esclusa un'infezione (compresa polmonite). Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all'uso di metotressato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento puo' essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidita'. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. Il metotressato deve essere usatosoltanto da medici che hanno familiarita' con le varie caratteristiche del farmaco e la sua modalita' d'azione. Prima dell'inizio della terapia con il metotressato si raccomanda di eseguire una radiografia al torace, una valutazione della funzionalita' renale ed epatica ed esamidel sangue. I pazienti sottoposti a terapia devono essere soggetti adappropriati controlli cosi' che segni e sintomi di possibili effetti tossici o reazioni avverse possano essere rilevati e valutati tempestivamente. A causa della frequente insorgenza di depressione emopoietica, che puo' essere precoce e manifestarsi anche con dosaggi apparentemente sicuri, controlli ematologici pre-trattamento e periodici sono indispensabili nell'uso di Metotressato Teva in chemioterapia. Ogni notevole diminuzione nel conteggio delle cellule ematiche indica la necessita' di un'immediata cessazione della terapia e di appropriate misure. Il metotressato puo' causare danno renale che puo' portare a insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzionalita' renale, comprese alcalinizzazione delle urine, misurazione dei livelli sierici di metotressato e valutazione della funzionalita' renale. La terapia con metotressato nei pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela in quanto l'insufficienza renale riduce l'eliminazione del metotressato. Le condizioni renali del paziente dovrebbero essere determinate prima e durante la terapia con Metotressato Teva. La dose del farmaco dovrebbe essere ridotta o la somministrazione sospesa fino a che le funzioni renali siano migliorate o ripristinate. In caso di somministrazione di elevate dosi di metotressato occorre mantenere alto il livello di idratazione e indurre diuresi alcalina. Si tratta di una misura per prevenire la precipitazione del metotressato o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali.L'alcalinizzazione delle urine a pH 6,5 - 7 per somministrazione orale o endovenosa di sodio bicarbonato (5 x 625 mg tavolette ogni 3 ore) od acetazolamide (500 mg per via orale 4 volte al giorno) viene raccomandata come misura preventiva. E' essenziale includere regolarmente leseguenti analisi di laboratorio nell'ambito del monitoraggio dei pazienti in trattamento con metotressato: analisi ematologiche complete, esame delle urine, test di funzionalita' renale ed epatica e, in caso di somministrazione di dosi elevate, determinazione dei livelli plasmatici di metotressato. Puo' essere utile ed importante eseguire una biopsia del fegato o studi sull'aspirato del midollo osseo qualora siano usati alti dosaggi o in caso di terapia a lungo termine. Metotressato deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con insufficienza renale, infezioni, ulcera peptica, coliti ulcerose, stomatite ulcerosa, diarrea, debilitazione e in soggetti molto giovani o anziani. Se si verifica durante la terapia una grave leucopenia, questa aumenta il rischio di insorgenza di infezioni batteriche. In questi casi si consigliadi sospendere la somministrazione del farmaco e di intraprendere un'appropriata terapia antibiotica. In caso di una grave depressione del midollo osseo possono essere necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

INTERAZIONI

Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche: i medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche (quali: salicilati, sulfonamidi, difenilidantoine, tetraciclina, cloramfenicolo ed acido p-aminobenzoico), possono spiazzare il metotressato, che si lega ampiamente alle proteine, aumentando il suo potenziale di tossicita' quando somministrati contemporaneamente. FANS: se il metotressato viene somministrato prima o contemporaneamente ai FANS, compresi i salicilati, occorre prestare estrema cautela, in quanto sono stati segnalati casi digrave tossicita' del metotressato e anche decessi a causa di ridotta escrezione del metotressato. E' stato segnalato che questi medicinali riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animalee pertanto possono aumentare la tossicita' del metotressato. Si raccomanda di controllare attentamente il dosaggio del metotressato duranteil trattamento con FANS. Analogamente va considerata la possibilita' che gli acidi organici deboli, compresi i salicilati, possono ritardare l'escrezione renale del metotressato ed aumentare l'accumulo. Farmaci con attivita' farmacologica simile: farmaci con attivita' farmacologica simile, come la pirimetamina, non devono essere somministrati a pazienti in cura con metotressato. Acido folico: preparazioni vitaminiche contenenti acido folico o suoi derivati, assunti in concomitanza conil metotressato, possono alterare la risposta al metotressato. Alte dosi di folinato di calcio possono ridurre l'efficacia del metotressatosomministrato per via intratecale. L'uso di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicita' come mielosoppressione e stomatite severe eimpreviste e, in caso di somministrazione intratecale, un incremento di neurotossicita' severa e imprevista. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l'uso concomitante di protossido di azoto e metotressato deve essere evitato. Altri potenziali agenti epatotossici: il potenziale aumento di epatotossicita' legatoalla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agentiepatotossici non e' stato valutato. In tali casi, comunque, e' stata riportata epatotossicita'. Pertanto pazienti che ricevono metotressatocon altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorati accuratamente per un possibile rischio di epatotossicita'. Per lo stesso motivo si deve evitare l'uso concomitante di alcool. Probenecid, penicilline, inibitori di pompa protonica: il trasporto tubulare renale viene ridotto da probenecid, penicilline e inibitori di pompa protonica, il che puo' determinare livelli di metotressato potenzialmente tossici. L'uso del metotressato con questi medicinali deve essere attentamente monitorato. Tossicita' ematologica e gastrointestinale sono state osservate in associazione a dosi elevate e basse di metotressato. Agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici: e' possibile osservare un incremento della nefrotossicita' quando si somministra una dose elevata dimetotressato in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (ad es. cisplatino). Antagonisti dei folati: in rari casi e' stato segnalato che la somministrazione concomitante di metotressato e antagonisti dei folati, ad esempio trimetoprim e cotrimossazolo, puo' causare soppressione midollare. Antibiotici orali e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili: gli antibiotici orali, quali tetracicline, e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono ridurre l'assorbimento intestinale del metotressato o interferire con la circolazione enteroepatica attraverso l'inibizione della flora intestinale e la soppressione del metabolismo batterico del metotressato. Teofillina: il metotressato puo' ridurre la clearance della teofillina,per cui in caso di trattamento concomitante e' necessario monitorare i livelli di teofillina.

EFFETTI INDESIDERATI

In generale, l'incidenza e la gravita' degli effetti indesiderati acuti sono correlati alla dose, alla frequenza di somministrazione e alladurata dell'esposizione degli organi bersaglio a livelli ematici significativi di metotressato. Gli effetti indesiderati piu' rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disordini gastro-intestinali. Le reazioni avverse riportate piu' di frequente includono stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e dolore addominale. Altri eventiavversi riportati di frequente sono malessere, stanchezza non giustificata, brividi e febbre, capogiro e ridotta resistenza alle infezioni.Elenco delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, <1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni. Comune: polmonite, herpes zoster; non comune: infezione opportunistica (talvolta fatale), cistite, vaginite, maggiore predisposizione alle infezioni; raro: sepsi, faringite; molto raro: polmonite da pneumocystis carinii , nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite da herpes simplex, herpes simplex disseminato e foruncolosi. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune: linfoma; molto raro: sindrome da lisi tumorale, disordine linfoproliferativo. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: trombocitopenia, leucopenia; comune: depressione del midollo osseo, anemia, pancitopenia;raro: anemia megaloblastica; molto raro: disturbi linfoproliferativi,anemia aplastica, neutropenia e linfadenopatia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazione anafilattica; molto raro: ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diabete mellito precipitato. Disturbi psichiatrici. Raro: alterazioni dell'umore; molto raro: perdita di libido. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiri, emiparesi, convulsioni, leucoencefalopatia (a seguito di somministrazione endovenosa di dosi elevate, somministrazione intratecale o basse dosi di metotressato dopo irradiazione craniospinale); raro: compromissione delle facolta' cognitive (temporanea), paresi, disturbi del linguaggio non altrimenti specificati comprese disartria e afasia; molto raro: disturbi sensoriali (sensazioni craniche insolite), parestesia/ipoestesia. Patologie dell'occhio. Raro: irritazione oculare, disturbi visivi, vista offuscata; moltoraro: congiuntivite, cecita' transitoria, perdita della vista. Patologie cardiache. Molto raro: pericardite, versamento pericardico. Patologie vascolari. Non comune: vasculite; raro: evento tromboembolico (comprese trombosi arteriosa, trombosi cerebrale; tromboflebite, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: polmonite interstiziale (talvolta fatale);non comune: fibrosi polmonare; molto raro: pneumopatia interstiziale cronica. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale,stomatite, nausea, anoressia, vomito; non comune: ulcere intestinali,sanguinamento gastrointestinale, diarrea; raro: gengivite, enterite, melena; molto raro: ematemesi. Patologie epatobiliari. Non comune: trasformazione grassa del fegato, fibrosi epatica, cirrosi epatica; raro:epatotossicita', epatite acuta; molto raro: atrofia epatica, necrosi epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rasheritematoso, prurito; non comune: sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), orticaria, fotosensibilita', anomalie della pigmentazione, alopecia; raro: nodulo reumatoide, ecchimosi, acne, eritema multiforme, ulcere cutanee, riacutizzazione della psoriasi*; molto raro: telangectasia; non nota: esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa. * Lesioni da psoriasi possono essere aggravate da concomitante esposizione ai raggi ultravioletti. Il fenomeno di "recall" e' stato segnalato sia in pazienti sottoposti a radioterapia sia in quelli con pelle danneggiata dai raggi solari. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi; non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale, disuria, nefropatia; molto raro: azotemia, ematuria. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Raro: aborto. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: ulcere vaginali; molto raro: impotenza, infertilita', oligospermia, disturbi mestruali, secrezioni vaginali. Patologie congenite, familiari e genetiche. Non comune: malformazione fetale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: mucosite; comune: malessere, astenia; non comune: febbre; molto raro: morte; non nota: edema. Esami diagnostici. Molto comune: aumento degli enzimi epatici; non comune: diminuzione dell'albumina sierica. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Raro: frattura da stress. Descrizione di reazioni avverse selezionate in seguito a somministrazione intratecale di metotressato: la forma acuta e' un'aracnoidite chimica che si manifesta con cefalea, dolore alla schienao alle spalle, rigidita' nucale e febbre. La forma subacuta puo' includere paresi, generalmente transitoria, paraparesi/paraplegia con coinvolgimento di uno o piu' radici del nervo spinale, paralisi e disfunzione cerebellare. La forma cronica e' una leucoencefalopatia che si manifesta con irritabilita', confusione, atassia, spasticita', occasionali episodi di convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte.Tale tossicita' sul sistema nervoso centrale puo' essere progressiva.E' stato dimostrato che l'uso combinato di irradiazioni craniospinalie metotressato somministrato per via intratecale ha aumentato l'incidenza della leucoencefalopatia. Eventuali segni di neurotossicita' (irritazione meningea, paresi transitoria o permanente, encefalopatia) devono essere monitorati in seguito a somministrazione intratecale di metotressato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatorisanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione per le donne: e' assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotressato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare laterapia, le donne in eta' fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotressato e deve essere esclusa con certezza la possibilita' di una gravidanza in atto tramite l'impiego di misure adeguate, ad esempio con l'esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essereripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile: none' noto se il metotressato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotressato e' genotossico,tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non puo' essere completamente escluso. L'evidenza clinica limitata nonindica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell'esposizione paterna a metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi piu' elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell'esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell'assunzione di metotressato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotressato. Gravidanza: il metotressato e' controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotressato, e' necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi suglianimali, il metotressato ha evidenziato tossicita' riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotressato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotressato e' un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizionedella crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. Non sono disponibili dati sufficienti in meritoall'esposizione al metotressato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi piu' elevati di abortispontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche. Quando la somministrazione del metotressato e' stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Se usato nelle indicazioni oncologiche, il metotressato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gestazione. In ciascun caso particolare il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco e' utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotressato, quest'ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Allattamento: e' stata riscontrata la presenza di metotressato nel latte materno umano, pertanto il farmaco e' controindicato durante l'allattamento. Fertilita': il metotressato influisce sulla spermatogenesi e sull'oogenesi e puo' ridurre la fertilita',pertanto i pazienti in trattamento con metotressato e le loro partnerdevono essere informati in modo adeguato. Negli esseri umani, e' stato segnalato che il metotressato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembranoessere reversibili dopo la sospensione della terapia. Il concepimentodeve essere evitato per almeno 6 mesi dalla cessazione del trattamento con metotressato. Nelle indicazioni oncologiche, e' consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmenteprima dell'inizio della terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilita' di conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia, in quanto il metotressato puo' essere genotossico a dosi piu' alte (vedere paragrafo 4.4).