LEVOFOLENE INIET 1FL 25MG Produttore: ALFASIGMA SPA

DENOMINAZIONE

LEVOFOLENE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici.

PRINCIPI ATTIVI

Acido levofolinico.

ECCIPIENTI

Flaconcino iniettabile da 25 mg: mannitolo. Flaconcino iniettabile da100 mg: mannitolo.

INDICAZIONI

Levofolene trova indicazione in tutte le forme anemiche da carenza difolati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione o insufficiente apporto dietetico di folati. Levofolene trova utilita' come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroil-glutammico) e da metotrexato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico). Levofolene e' indicato inoltre come terapia di "salvataggio" (rescue) dopo trattamento con metotrexato e come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; anemia perniciosa o altre anemie dovute alla carenza di vitamina B12, se non in associazione alla medesima.

POSOLOGIA

Il prodotto da 25 mg puo' essere somministrato per via intramuscolare, per infusione o per via endovenosa, mentre quello da 100 mg puo' essere somministrato per via endovenosa. Nell'ambito della chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotrexato, i protocolli terapeuticiprevedono l'impiego dell'acido levofolinico per via parenterale nellaprima fase, corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/mq/die); nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica, puo' essere utilizzata la via parenteraleo la via orale ogni 3-6 ore (10-12 mg/mq/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. Poiche' il calcio levofolinato e' un antagonista del metotrexato, la loro somministrazione concomitante puo' essere attuata solo quando, nei singolicasi, si e' proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo e' raccomandabile consultare la piu' recente letteratura in materia. Nei casi di sovradosaggio accidentale di metotrexato e' possibile, in aggiunta o in alternativa all'acido levofolinico per via parenterale, l'uso del prodotto per via orale (7,5 mg ogni 6ore per 4 dosi). Anche nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotrexato, si puo' consigliare, accanto all'uso per via parenterale, l'uso di acido levofolinico per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). In alcuni tipi di protocolli terapeutici, il calcio levofolinato puo' essere utilizzato in virtu' della sua attivita' potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano variabili da 15 a 25 mg/mq/die e.v. (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da 200 a 550 mg/mq/die in infusione continua (folinato adalte dosi). Secondo alcuni protocolli terapeutici l'infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia, anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile puo' essere attuata solo quando, nei singoli casi, si e' proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo e' raccomandabile consultare la piu' recente letteratura in materia. Nelle anemie da carenza di folati il trattamento si iniziera' con la somministrazione di Levofolene per via orale alla dose di 4 - 7,5 mg/die (a giudizio del medico), continuando con detta dose per 10-15 giorni. In caso di risposta favorevole la dose potra' essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici. In casi particolarmente gravi potra' essere utilizzata la via iniettiva con dosaggi equivalenti a quelli utilizzati per la via orale.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Il calcio levofolinato deve essere somministrato solo con iniezione intramuscolo o endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale. Sono stati riportati casi di decesso quando il calcio levofolinato e' stato somministrato per via intratecale, a seguito di sovradosaggio intratecale di metotrexato. Il calcio levofolinato deve essere usato in combinazione con il metotrexato o il 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Il trattamento con calcio levofolinato puo' mascherare l'anemia perniciosa o altre anemie conseguenti a carenza di vitamina B 12 e ne costituisce pertanto una terapia impropria: puo'verificarsi infatti remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sottocontrollo ematologico. Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell'acido folico la somministrazione dell'acido levofolinico deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali. Molti medicinali citotossici - inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA - provocano macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico. La somministrazione del medicinale nei pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide determina un aumento della frequenza delle crisi epilettiche dovuto ad una diminuzione della concentrazione di farmaco antiepilettico nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio clinico, un eventuale monitoraggio della concentrazione plasmatica e, se necessario, una modifica del dosaggio delfarmaco antiepilettico durante la somministrazione di calcio levofolinato e dopo la sospensione. Calcio levofolinato/5-fluorouracile: il calcio levofolinato puo' potenziare il rischio di tossicita' del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni piu' comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono essere dose-limitante. Quando il calcio levofolinato e il 5-fluorouracile sono utilizzati in combinazione, in caso di tossicita' il dosaggio del 5-fluorouracile deve essere ridotto in misura maggiore rispetto a quando e' utilizzato da solo. Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve essere iniziato ne' continuato in pazienti con sintomi di tossicita' gastrointestinale, indipendentemente dalla gravita', fino a quando tutti questi sintomi non siano completamente scomparsi. Poiche' la diarrea puo' essere un segnale di tossicita' gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa dei sintomi, dato che si puo' verificare un rapido peggioramento clinico che puo' portare alla morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, e' consigliabile ridurre la dose del 5-fluorouracile fino alla completa risoluzione dei sintomi. Specialmente gli anziani e i pazienti con bassorendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicita'. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quandosi trattano questi pazienti. Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile. Il calcio levofolinato non deve essere mescolato con il 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa. Nei pazienti in trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato devono essere monitorati i livelli di calcio e, nel caso in cui questi risultassero troppo bassi, e' necessario fornire un'integrazione di calcio. Calcio levofolinato/metotrexato: il calcio levofolinato non ha alcun effetto sulle tossicita' non ematologiche del metotrexato, come la nefrotossicita' conseguente alla precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nel rene. I pazienti che manifestano un ritardo nell'eliminazione iniziale di metotrexato possonosviluppare un'insufficienza renale reversibile e tutte le forme di tossicita' associate al metotrexato (fare riferimento al RCP del metotrexato). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotrexato e' potenzialmente associata al ritardo dell'escrezione di metotrexato e potrebbe aumentare la necessita' di dosi maggiori o un uso piu' prolungato di calcio levofolinato. Dosi eccessive di calcio levofolinato devono essere evitate dal momento che potrebbero compromettere l'attivita' antitumorale del metotrexato, specialmente nei tumori del Sistema Nervoso Centrale (SNC), dove il calcio levofolinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al metotrexato come risultato di un diminuito trasporto di membrana implica anche la resistenza allaterapia di "salvataggio" (rescue) con l'acido folinico poiche' entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotrexato, deve essere trattato come un'emergenza medica. Maggiore e' l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e quella del calcio levofolinato usato come terapia di salvataggio, minore e' l'efficacia del calcio levofolinato nel contrastare la tossicita'. La possibilita' che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotrexato (ad esempio farmaci che possono interferire con l'eliminazione del metotrexato o legarsi all'albumina sierica) deve sempre essereconsiderata quando si osservano anomalie nei dati di laboratorio o tossicita' cliniche.

INTERAZIONI

Quando il calcio levofolinato viene somministrato in combinazione conun antagonista dell'acido folico (es. cotrimossazolo, pirimetamina) l'efficacia dell'antagonista dell'acido folico puo' essere ridotta o completamente neutralizzata. Agisce come "salvataggio" (rescue) nella terapia con alte dosi di metotrexato e come antidoto in caso di sovradosaggio. Il calcio levofolinato puo' diminuire l'effetto dei farmaci antiepilettici: fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide, e puo' determinare un aumento della frequenza degli attacchi epilettici (si potrebbe osservare una diminuzione dei livelli plasmatici degli induttori enzimatici anticonvulsivanti a causa dell'aumento del metabolismo epatico poiche' i folati sono uno dei cofattori). La somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile ha dimostrato di migliorare l'efficacia e la tossicita' del 5-fluorouracile.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze degli effetti indesiderati sono elencate in base alla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10),non comune (>=1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), moltoraro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni allergiche, incluse reazioni anafilattiche (incluso shock) e anafilattoidi e orticaria. Disturbi psichiatrici. Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo somministrazione di alte dosi. Disturbi neurologici. Raro: incremento della frequenza di attacchi epilettici. Patologie gastrointestinali. Raro: disturbi gastrointestinali doposomministrazione di alte dosi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: e' stata osservata febbre dopo somministrazione di calcio levofolinato in soluzione per iniezione. >>In terapia combinata con 5-fluorouracile. In generale, il profilo di sicurezza dipende dal regime posologico del 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento degli effetti tossici indotti dal 5-fluorouracile. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: iperammoniemia. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: insufficienza del midollo osseo, inclusi casi fatali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: mucosite, inclusi stomatite e cheliti. Si sono verificati decessi in seguito a mucosite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritrodisestesia palmare-plantare. >>Regime mensile. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito e nausea. Nessun potenziamento di altre forme di tossicita' indotte dal 5-fluorouracile (ad esempio: neurotossicita'). >>Regime settimanale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicita' e disidratazione, con conseguente ricovero in ospedale per il trattamento, e anche decesso. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Le anemie in gravidanza conseguenti all'aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con la somministrazione di acido levofolinico. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati condotti in donne in gravidanza o in allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicita' riproduttiva negli animali conil calcio levofolinato. Non ci sono indicazioni che l'acido folico induca effetti dannosi se somministrato durante la gravidanza. Durante la gravidanza, il metotrexato deve essere somministrato solo su precisaindicazione medica, i benefici del farmaco per la madre devono esserevalutati rispetto ai possibili rischi per il feto. Qualora si procedaal trattamento con metotrexato o con altri antagonisti dei folati in gravidanza o allattamento, non vi sono limitazioni all'uso di calcio levofolinato per diminuire la tossicita' o contrastarne gli effetti. L'uso di 5-fluorouracile e' generalmente controindicato in gravidanza e durante l'allattamento; cio' vale anche per l'uso combinato di calcio levofolinato con 5-fluorouracile. Non e' noto se il calcio levofolinato sia escreto nel latte materno. Il calcio levofolinato puo' essere usato durante l'allattamento quando e' ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.