LEDERFOLIN EV 1FL 175MG Produttore: PFIZER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

LEDERFOLIN POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanza disintossicante per trattamenti citostatici.

PRINCIPI ATTIVI

Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione, un flaconcino contiene, principio attivo: calcio levo-folinato idrato 127,08 mg, equiv. ad acido levo-folinico 100,00 mg. Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione, un flaconcino contiene, principio attivo: calcio levo-folinato idrato 222,39 mg, equiv. ad acido levo-folinico 175,00mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Mannitolo, acido cloridrico/sodio idrossido q.b. a pH 8.0-8.2.

INDICAZIONI

L'uso del calcio levo-folinato in oncologia trova indicazione elettiva in associazione alle fluoropirimidine nel trattamento del carcinoma del colon retto metastatico con intento palliativo, nel trattamento precauzionale (adiuvante) del carcinoma colon-rettale operato radicalmente e nel "rescue" (salvataggio) da alte dosi di metotressato o di altri farmaci analoghi. Non esiste alcuna indicazione per un uso di Lederfolin per l'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Trattamento in concomitanza con ceftriaxone, anche in caso di linee di infusione separate (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2).

POSOLOGIA

Posologia: nella somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati piu' di 80 mg di calcio levo-folinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione. Nel trattamento del carcinoma del colon-retto, in associazione con le fluoropirimidine, il dosaggio del calcio levo-folinato viene determinato in funzione dei protocolli chemioterapici adottati. Le posologie piu' frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m^2/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.) ogni 4 settimane o 250 mg/m^2/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo. Nel "rescue" ad alte dosi di metotressato il calcio levo-folinato e' efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m^2 per livelli sierici di metotressato di 10^-6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico piu' elevato. Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione e Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione, devono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa. Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. Generali: il calcio levo-folinato deve essere usato con il Methotrexate o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici peril cancro. Il trattamento con calcio levo-folinato puo' mascherare l'anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12. Molti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico. In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c'e' il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti-epilettici. E' raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche inquanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio dell'anti-epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo lasua interruzione (vedere paragrafo 4.5). Calcio levo-folinato/5-fluorouracile: il calcio levo-folinato puo' potenziare il rischio di tossicita' del 5- fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni piu' comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato. Quando il calcio levo-folinato ed il 5-fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto maggiormente incaso di tossicita' rispetto a quando il 5-fluorouracile viene usato da solo. Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levo-folinato non deve essere iniziato ne' continuato in pazienti con sintomi ditossicita' gastrointestinale, indipendentemente dalla gravita', fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi. Poiche' la diarrea potrebbe essere un segno di tossicita' gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si puo' verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Sesi manifestano diarrea e/o stomatite si raccomanda di ridurre la dosedi 5-FU fino a che i sintomi non siano completamente scomparsi. Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicita'. Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti. Il calcio levo-folinato non deve essere combinato con 5-fluorouracile nella stessa infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.2). I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levo- folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi. Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti epiastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l'emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti. Il dosaggio degli elettroliti e la funzionalita' epatica devono essere controllati: prima di ciascun trattamento per i primi 3 ciclie successivamente a cicli alterni. Calcio levo - folinato/Methotrexate: e' stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo-folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate. Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicita' nonematologica del Methotrexate come la nefrotossicita' generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell'eliminazione precoce del Methotrexate, hanno piu' probabilita' di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicita' associate al Methotrexate. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate e' potenzialmente associata con il ritardo dell'escrezione di Methotrexate e puo' aumentare la necessita' di dosi maggiori o di un uso piu' prolungato di calcio levo-folinato. Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l'attivita' antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell'SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al "rescue" con acido levo-folinico poiche' entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore e' l'intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il "rescue" con calcio levo-folinato, minore e' l'efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicita'. La possibilita' che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l'eliminazione del Methotrexate o con il legame all'albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicita' cliniche. Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno. In caso di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore >=7. Durante il trattamentocon Lederfolin devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l'acidita' urinaria. L'insorgenza di effetti indesiderati (fra i piu' comuni diarrea, mucosite, leucopenia) conseguenti al potenziamento dell'attivita' delle fluoropirimidine da parte del calcio levo-folinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche. Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo - folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non e' stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi. Lederfolin contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioe' e' essenzialmente "senza sodio".

INTERAZIONI

In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell'acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotrexato) l'efficacia di questi ultimi puo' risultare sia ridotta che completamente neutralizzata. Il calcio levo-folinato puo' diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e puo' aumentare la frequenza di crisi epilettiche perche' causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati puo' provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell'acido folico. Il calcio levofolinato puo' aumentare la tossicita' del fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Il trattamento combinato con ceftriaxone e' controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nelflusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone e' stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di precipitazionenei neonati e' una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti. Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3anni di eta' trattati con dosi giornaliere elevate (es. >= 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento puo' essere sintomatico o asintomatico, puo' causare insufficienza renale e anuria ed e' reversibilecon l'interruzione della somministrazione. E' stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmentein pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un'incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l'incidenza e' risultata superiore al 30%. Tale incidenzasembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30minuti). Questo effetto e' asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi e' raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione e' generalmente reversibile con l'interruzione della somministrazione. In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

EFFETTI INDESIDERATI

I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo-folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); noncomune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Entrambe le indicazioni terapeutiche. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria. Patologie del sistema nervoso. Raro: aumento della frequenza delle crisi epilettiche (vedere anche sezione 4.5) e/o sincope. Patologie gastrointestinali. Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi. Disturbi psichiatrici. Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: febbre e' stata osservata dopo la somministrazionedi calcio levo-folinato come soluzione per iniezione. Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un'associazione accertata a questi disturbi. Non si puo' escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo-folinato in questi casi. Terapia combinata con 5- fluorouracile: il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato,a causa del potenziamento della tossicita' indotta dal 5-fluorouracile. Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: insufficienza del midollo osseo compresi casi fatali. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: iperammoniemia. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea e vomito, diarrea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritrodisestesia palmare-plantare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato di mucosite. Regime mensile. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito e nausea. Regime settimanale. Patologiegastrointestinali. Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicita', e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte. Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicita' gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea puo' verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa, tachicardia e broncospasmo. Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l'allattamento con latte materno. Gravidanza: i risultati degli studi condotti su animali con dl-calcio folinato sono insufficienti per quanto riguarda la tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non sono noti effetti dannosi da acido folicosomministrato in gravidanza. Allattamento: il calcio levo-folinato puo' essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino. Fertilita': megli animali non sono stati condotti studi sulla fertilita' con il calcio levo-folinato.