KALETRA 2FL 90CPS MOLLI Produttore: ABBVIE SRL

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirale per uso sistemico.

INDICAZIONI

E' indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per iltrattamento di adulti e bambini di eta' superiore ai 2 anni con infezione HIV-1. La maggior parte dell'esperienza deriva dall'uso del prodotto in pazienti mai sottoposti precedentemente a terapia antiretrovirale. I dati ottenuti in pazienti pluri-trattati con inibitori della proteasi sono limitati. La scelta per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia deitrattamenti precedenti.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con grave insufficienza epatica. E' una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A. Non dovrebbe essere somministrato in concomitanza con altrifarmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i qualile elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a effetti avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi farmaci comprendono:astemizolo, terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (p. es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina)e vardenafil. Preparazioni di erboristeria contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforaturm) non devono essere usate durante l'assunzione di lopinavir e ritonavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dei loro effetti clinici. La rifampicina non deve essere usata inassociazione con il prodotto poiche' la co-somministrazione puo' causare gravi diminuzioni delle concentrazioni del lopinavir che possono dare luogo a significative riduzioni dell'effetto terapeutico del lopinavir.

POSOLOGIA

Adulti e adolescenti: tre capsule due volte al giorno per via orale preferibilmente con i pasti. E' disponibile la soluzione orale per pazienti che hanno difficolta' di deglutizione. Uso pediatrico (2 anni di eta' o superiore) : L'utilizzo della soluzione orale e' raccomandata nei bambini, poiche' consente di adeguare la dose alla estensione dellasuperficie corporea. Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno, nei bambini, ricorrere all'utilizzo delle capsule molli, queste dovrebbero essere somministrate con particolare cautela, poiche' e' piu' difficile calcolare con esattezza la dose terapeutica. Inoltre, i bambini che assumono le capsule molli, potrebbero andare incontro ad un incremento della concentrazione del farmaco (con relativo aumento del rischiodi tossicita'), o ad una concentrazione subottimale dello stesso (conil rischio di scarsa efficacia terapeutica). Pertanto, quando nei bambini, la terapia viene effettuata con le capsule molli, puo' essere opportuno ricorrere al "therapeutic drug monitoring", per assicurare al paziente una concentrazione di farmaco adeguata. Dosaggio Terapeutico Pediatrico con Capsule Molli come da Linee Guida: area della superficie corporea* (mquadrati): 0,40-0,75, dose due volte al giorno: (dose inmg): 1 capsula molle (133,3/33,3 mg). Area della superficie corporea*(mquadrati): 0,80-1,3, dose due volte al giorno: (dose in mg): 2 capsule molli (266,6/66,6 mg). Area della superficie corporea* (mquadrati): 1,4-1,75, dose due volte al giorno: (dose in mg): 3 capsule molli (400/100 mg). * la Superficie Corporea (SC) puo' essere calcolata con laseguente equazione: SC (mquadrati) = radice di (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600). Bambini di eta' inferiore ai 2 anni: l'uso di Kaletra nei bambini di eta' inferiore ai 2 anni e' sconsigliato poiche' non esistono dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia del farmaco. Insufficienza epatica: Nei pazienti HIV positivi che presentano una insufficienza epatica di grado medio o moderato, e' stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta pero' che questo dato possa avere implicazioni cliniche. Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Non deve essere somministrato a questi pazienti. Insufficienza renale: pazienti con insufficienza renale non necessitano di un aggiustamento del dosaggio. Si deve usare cautela quando si somministra a pazienti con grave insufficienza renale.

AVVERTENZE

Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapiaantiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di farmaci. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l'epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalita' della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l'interruzione del trattamento. Patologia renale : dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir e' trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poiche' lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale e' improbabile. Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici. Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte marcati, nellaconcentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Particolarecautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e constoria di alterazioni lipidiche. Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possonoessere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite. Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalita' nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell'amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c'e' una diagnosi di pancreatite Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che assumevano inibitori della proteasi. In alcuni di questi l'iperglicemia e' stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. La terapia antiretrovirale combinata e' stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Un rischio maggiore dilipodistrofia e' stato associato a fattori individuali come l'eta' avanzata, e a fattori farmaco-correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici.L'esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso. Si deve prestare attenzione alla misurazione della riduzione dei lipidi sierici e della glicemia. Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapiaantiretrovirale combinata (CART), e' possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia. In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da pneumocystis carinii. Ogni sintomo ditipo infiammatorio dovrebbe essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario. Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia consideratamultifattoriale, sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidita' alle articolazioni, o difficolta'nel movimento. Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A. Kaletra puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. L'uso concomitante di Kaletra con simvastatina e lovastatina non e' consigliabile per l'aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra e' usato in concomitanza con atorvastatina che e' metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, e' consigliato l'usodi pravastatina o fluvastatina. Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamentodell'intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra puo' aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo puo' dare luogo ad un aumento degli eventi avversi cardiaci a loro associati. E' sconsigliatala contemporanea somministrazione di rifampicina. La somministrazioneconcomitante di efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir e di Kaletra compresse non e' raccomandata. Tuttavia, poiche' la sicurezza di dosi elevate di Kaletra non e' stata stabilita, in caso di somministrazione di Kaletra compresse ad una dose pari a 600/150 mg due volte al giorno e' necessario monitorare attentamente i parametri di sicurezza. Kaletra non e' una cura per l'infezione da HIV o l'AIDS. Non riduceil rischio di transmissione dell'HIV attraverso i rapporti sessuali ocontaminazione sanguigna. Devono essere prese appropriate precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l'AIDS. L'utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4 non e' raccomandato.

INTERAZIONI

Contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromoP450 isoforme CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A puo' produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'altro farmaco che puo' aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e collaterali. A concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2. In vivo induce il proprio metabolismo e di incrementa la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimidel citocromo P450 e dalla glucuronidazione; questo puo' risultare indiminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell'efficacia dei farmaci co-somministrati. Stavudina e Lamivudina: non si sono osservati cambiamenti nella farmacocinetica. Didanosina: si consiglia la somministrazione singola o concomitante a stomaco vuoto. Zidovudina e Abacavir: il prodotto induce la glucuronidazione ed ha quindi il potenziale per ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi. Tenofovir: in co-somministrazione le sue concentrazioni hanno subito un aumento di circa il 30%, cio' potrebbe provocare disturbi a carico dei reni. Efavirenz: la co-somministrazione potrebbe esporre i pazienti a concentrazioni di lopinavir subottimali. Interazioni farmacocinetiche simili potrebbero verificarsi anche in caso di co-somministrazione con NNRTI nevirapina o agli inibitori della proteasi nelfinavir ed amprenavir. Si raccomanda uno stretto monitoraggio. Fosamprenavir: determinaun aumento pari al 30-52% delle concentrazioni di lopinavir ed una diminuzione del 58-65% delle concentrazioni di amprenavir. Indinavir: 600 mg due volte al giorno in associazione al prodotto produce una AUC simile a quella di indinavir, una Cmin maggiore (di 3,5 volte), una Cmax inferiore rispetto al solo indinavir 800 mg tre volte al giorno. Saquinavir 800 mg due volte al giorno co-somministrato produce un incremento della AUC di saquinavir di 9,6 volte rispetto al solo saquinavir. Ritonavir: ha prodotto un aumento della AUC di lopinavir del 33% ed unaumento della Cmin del 64% quando confrontato con il prodotto da solo. Antiacidi (omeprazolo, ranitidina): non sono state osservate interazioni rilevanti dal punto di vista clinico. Antiaritmici (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate qualora vengano co-somministrati. Agenti antitumorali (es. vincristina, vinblastina): le concentrazioni sieriche diquesti agenti antitumorali potrebbero subire un aumento. Anticoagulanti: le concentrazioni di warfarin possono subire variazioni e si consiglia il monitoraggio. Anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducono il CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di lopinavir. Trazodone: aumento delle concentrazioni plasmatiche dellostesso. Digossina: potrebbero subire un aumento in caso di co-somministrazione. Calcio-antagonisti diidropiridinici (felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall'uso concomitante con il medicinale. Agenti ipolipemizzanti: manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente. Dexametasone: puo' influenzare il CYP3A4 e diminuire le concentrazioni di lopinavir. Inibitori della Fosfodiesterasi: si presume si possa verificare unaumento dell'AUC di circa due volte ed undici volte, rispettivamente,qualora vengano somministrati in concomitanza a regimi terapeutici contenenti ritonavir con conseguente aumento delle reazioni avverse associate all'inibitore della PDE5 quali ipotensione, sincope, alterazionidella vista ed erezione prolungata. Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus: e' probabile che le concentrazioni aumentino in casodi somministrazione contemporanea quindi si consiglia un monitoraggiopiu' frequente. Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare quindi si sconsigliano dosi elevate(>200 mg/die).Voriconazolo: la co-somministrazione dovrebbe essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio per il paziente non la rendanecessaria. Claritromicina: si presumono moderati aumenti della AUC. Buprenorfina:non ha mostrato interazioni significative dal punto di vista clinico. E' stato dimostrato che Kaletra riduce le concentrazioni plasmatiche del metadone. I livelli di etinil estradiolo possono diminuire quando i contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza. Rifabutina: il suo il Cmax e anche l'AUC risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte quando viene co-somministrato al prodotto. Rifampicina: non e' raccomandata in quanto determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui puo' conseguire una significativa riduzione dell'effetto terapeutico. L'uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l'erba di SanGiovanni (Hypericum perforatum) puo' ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir. Midazolam: la co-somministrazione puo' determinareun forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. In pazienti in cui ritonavir viene somministrato con fluticasone propionatoper via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la sopressione surrenalica; cio' potrebbe verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A. Di conseguenza, non e' raccomandato a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide. In base ai profili metabolici conosciuti, non vi sono interazioni clinicamente significative con fluvastatina, dapsone, trimetoprim/sulfametoxazolo, azitromicina, eritromicina, o fluconazolo.

EFFETTI INDESIDERATI

Il piu' comune effetto avverso e' stata la diarrea. Riportati casi dipancreatite inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Riportati rari casi di aumento dell'intervallo PR. La terap. con inibitori della proteasi, specie in associaz. a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa ha dato luogo a aumenti della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi. La terap. antiretrovirale combinata e' stata associata, in pazienti HIV, alla lipodistrofia incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumentodel grasso intra-addominale e viscerale, ginecomastia ed accumulo delgrasso nella zona dorsocervicale. Associata anche ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattosemia. All'inizio della terap. antiretrovirale combinata (CART), in soggetti HIV positivi con immunodeficienzadi grado severo, e' possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui. Pazienti adulti. Riportate le seguenti reazioni avverse di grado da moderato a grave con una possibile o probabile relaz. con il prodotto e sono riportate per tipologia di organo. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente digravita': molto comune >1/10, comune >1/100, <1/10; non comune >1/1000, <1/100. Infezioni e infestazioni. Non comune: otite media, bronchite, sinusite, foruncolosi, infezione batterica, infezione virale. Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (incluse cisti e polipi). Non comune: neoplasia benigna cutanea, cisti. Dist. del sistema ematico e linfatico. Non comune: anemia, leucopenia e linfoadenopatia. Dist. endocrini. Non comune: ipogonadismo maschile, sindrome di Cushing, ipotiroidismo. Dist. metabolici e nutrizionali. Non comune: avitaminosi, disidratazione, edema, aumento dell'appetito, acidosi lattica, obesita', anoressia, diabete mellito, iperglicemia, ipocolesterolemia. Dist. psichiatrici. Comune: insonnia; non comune: sogni anormali, agitazione, ansia, confusione, depressione, discinesia, instabilita' emotiva, diminuz.della libido, nervosismo, alteraz. del pensiero. Dist. del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: vertigini, amnesia, atassia, encefalopatia, paralisi facciale, ipertonia, neuropatia, parestesia, neurite periferica, sonnolenza, tremore, perdita del gusto, alteraz. del gusto, emicrania, sindrome extrapiramidale. Dist. visivi. Non comune: visione anomala, dist. oculari. Dist. dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinnito. Dist. cardiaci. Non comune: palpitaz., edema polmonare, infarto del miocardio (puo' essere fatale). Dist. vascolari. Non comune: ipertensione, tromboflebite, vasculite, vene varicose, tromboflebite profonda, disturbi vascolari. Dist. resp., toracici e mediastinici. Non comune: dispnea, rinite, aum. della tosse. Dist. gastrointestinali. Molto comune: diarrea; comune: nausea, vomito, dolore addominale,feci anormali, dispepsia, flatulenza, dist. gastrointestinali; non comune: aum. del volume addominale, costipaz., secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttaz., esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, ulcere buccali, pancreatiti, scialoadenite, stomatiti, stomatiti ulcerative, periodontiti. Dist. epatobiliari. Non comune: colecisti, epatiti, epatomegalia steatosi epatica, insuff. epatica. Dist. dei tessuti cutanei e sottocutanei. Comune:rash, lipodistrofia; non comune: alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, decoloraz. cutanea, ulcere cutanee, edema facciale, acne,sudoraz., strie cutanee. Dist. dell'apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, artrosi, mialgia, dolore alla schiena, dist. alle articolaz. Dist. renali ed urinari. Non comune: calcoli renali, anomalie urinarie, albuminuria, ipercalciuria, nefrite, iperuricemia. Dist. del sistema riproduttivo e del seno. Non comune: eiaculaz. anormale, amenorrea, ingrossam. del seno, ginecomastia, impotenza, menorragia. Dist. generali e della sede di somministraz. Comune: astenia; non comune: dolore toracico, dolore toracico retrosternale, brividi, febbre, sindrome influenzale, dolore, edema periferico, interaz. tra farmaci. Parametri di laboratorio. Molto comune: (grado 3o 4): aum. dei trigliceridi, aum. del colesterolo totale, aum. GGT; comune: (grado 3 o 4): aum. del glucosio, aum. dell'amilasi, aum. dellaSGOT e SGPT, alteraz. dei tests di funzionalita' epatica; non comune:diminuz. della tolleranza al glucosio, aum. di peso, perdita di peso,aum. della bilirubina, alteraz. dei livelli ormonali, anomalie nei tests di laboratorio. In bambini di 2 anni di eta' o maggiori, la naturadel profilo di sicurezza e' simile a quello osservato negli adulti. Effetti indesiderati comuni in pazienti pediatrici. Infez. e infestaz.:infez. virale; dist. del sistema nervoso: alteraz. del gusto; dist. gastrointestinali: costipaz., vomito, pancreatite; dist. epatobiliari: epatomegalia; dist. della pelle e del tessuto sottocutaneo: rash, pelle secca; dist. generali e della sede di somministraz.: febbre; parametri di laboratorio (grado 3 o 4): aum. del tempo di protrombina parziale, diminuz. dell'emoglobina, diminuz. della conta delle piastrine, aum. del sodio, aum. del potassio, aum. del calcio, aum. della bilirubina, aum. della SGOT, aum. della SGPT, aum. del colesterolo tot., aum. dell'amilasi, aum. dell'acido urico, diminuz. del sodio, diminuz. del potassio, diminuz. del calcio, diminuz. dei neutrofili. In presenza o assenza di fattori di rischio identificabili per l'epatite, sono state riportate epatiti, e raram. ittero, sindrome di Stephen-Johnson ed eritema multiforme. Casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti a rischio, con HIV stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi e' sconosciuta.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non ci sono dati sull'uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza.Gli studi condottisugli animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva. Non e' noto il potenziale rischio per la specie umana. Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessita'. Studi sui ratti rivelano che il lopinavir e' escreto nel latte. Non e' noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare alseno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.