INTEGRILIN IV 100ML 0,75MG/ML Produttore: GLAXOSMITHKLINE SPA

DENOMINAZIONE

INTEGRILIN 0,75 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antitrombotici (inibitori della aggregazione piastrinica eparina esclusa).

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,75 mg di eptifibatide. Un flaconcino da 100 ml di soluzione per infusione contiene 75 mg di eptifibatide.

ECCIPIENTI

Acido citrico monoidrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Utilizzare con acido acetilsalicilico ed eparina non frazionata. Il farmaco e' indicato per la prevenzione di infarti del miocardio in faseiniziale in soggetti adulti affetti da angina instabile o infarto delmiocardio non Q che abbiano avuto l'ultimo episodio di dolore toracico nelle ultime 24 ore, e con modifiche dell'elettrocardiogramma (ECG) e/o valori degli enzimi cardiaci superiori alla norma. I pazienti che possono piu' probabilmente ottenere un beneficio dal trattamento sono quelli ad alto rischio di sviluppare infarto del miocardio entro i primi 3-4 giorni dalla comparsa dei sintomi di angina acuta, includendo per esempio quelli che potrebbero essere sottoposti ad una PTCA precoce(Angioplastica Coronarica Percutanea Transluminale).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Non deve essere usato per trattare i pazienti con: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; evidenza di sanguinamento gastrointestinale, macroematuria o altri sanguinamenti anomali in fase attiva entro i 30 giorni precedenti il trattamento; storia di ictus nei 30 giorni precedenti o anamnesi di ictus emorragico; anamnesi positiva per patologie intracraniche (neoplasie, malformazioni arterovenose, aneurismi); interventi chirurgici maggiori o gravi traumi nelle 6 settimane precedenti; storia di diatesi emorragica; trombocitopenia (< 100.000 cellule /mm^3); tempo di protrombina > 1,2 volte i valori di normalita' o INR (International Normalized Ratio) >= 2,0 - ipertensione grave (pressione arteriosa sistolica > 200 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 110 mm Hg nonostante il trattamento antiipertensivo); compromissione renale grave (clearence creatinina < 30 ml/min) o dipendenza dalla dialisi renale; compromissione epatica clinicamente rilevante; somministrazione per via parenterale concomitante o programmata di un'altra glicoproteina (GP) IIb/IIIa inibitore.

POSOLOGIA

Il prodotto e' solo per uso ospedaliero. Esso deve essere somministrato da parte di medici specialisti con esperienza nel trattamento dellesindromi coronariche acute. La soluzione per infusione deve essere utilizzata in associazione con la soluzione iniettabile. E' raccomandatala somministrazione contemporanea di eparina, a meno che essa non siacontroindicata per motivi quali anamnesi di trombocitopenia associataall'uso di eparina. Il farmaco e' inoltre utilizzabile in concomitanza con acido acetilsalicilico, in base a quanto previsto dalla gestioneordinaria dei pazienti con sindrome coronarica acuta, a meno che il suo uso non sia controindicato. Posologia. Pazienti adulti (>= 18 anni di eta') affetti da angina instabile (UA) o da infarto miocardico non Q (NQMI): il dosaggio raccomandato e' un bolo endovenoso di 180 mcg /Kg somministrato il prima possibile dopo la diagnosi, seguito da un'infusione continua di 2,0 mcg/Kg/min fino a 72 ore, fino all'inizio di unintervento di by-pass aorto-coronarico (coronary artery bypass graft,CABG) o fino alla dimissione dall'ospedale (qualsiasi evenienza si presenti per prima). Se l'intervento di rivascolarizzazione coronarica per via percutanea (percutaneous coronary intervention, PCI) viene eseguito durante la terapia con eptifibatide, proseguire l'infusione per 20-24 ore dopo la PCI per una durata massima di trattamento di 96 ore. Chirurgia di emergenza o semi-elettiva. Qualora il paziente richiedesse un trattamento di emergenza o una chirurgia cardiaca urgente durantela terapia con eptifibatide, interrompere immediatamente l'infusione.Se il paziente deve essere sottoposto a intervento chirurgico semi-elettivo, interrompere l'infusione di eptifibatide al momento opportuno per permettere il ritorno della attivita' piastrinica alla normalita'.Compromissione epatica. L'esperienza in pazienti con compromissione epatica e' molto limitata. Somministrare con cautela nei pazienti con compromissione epatica nei quali possano essere presenti alterazioni della coagulazione, tempo di protrombina). E' controindicato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa. Compromissione renale. In pazienti con compromissione renale moderata (clearence della creatinina >= 30-< 50 ml/min), si deve somministrare un bolo intravenoso di 180 mcg /Kg seguito da una dose di 1,0 microgrammo/Kg/min ininfusione continua per la durata della terapia. Questa raccomandazione e' basata sui dati di farmacodinamica e di farmacocinetica. Tuttavial'evidenza clinica al momento disponibile non puo' confermare che questa variazione della dose comporti un beneficio prolungato nel tempo. L'uso in pazienti con compromissione renale piu' grave e' controindicato. Popolazione pediatrica. L'uso del farmaco non e' raccomandato nei bambini ed adolescenti di eta' inferiore ai 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Conservare il flaconcino nella confezione originale al fine di proteggerlo dalla luce.

AVVERTENZE

Controllare attentamente per un'eventuale insorgenza di sanguinamentodurante il trattamento. Donne, anziani, pazienti con basso peso corporeo o con compromissione renale moderata possono presentare un aumentato rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere attentamente controllati per quanto attiene al rischio di sanguinamento. Un incremento nel rischio di sanguinamento puo' essere inoltre osservato nei pazienti che ricevono una somministrazione precoce di Integrilin rispetto a quelli che lo ricevono immediatamente prima della PCI, come si e'visto nello studio EARLY ACS. Diversamente dalla posologia approvata in EU, a tutti i pazienti in questo studio e' stato somministrato un doppio bolo prima dell'infusione. Il sanguinamento e' piu' comune in sede di accesso arterioso in pazienti sottoposti a procedura di rivascolarizzazione arteriosa per via percutanea. Osservare con attenzione tutti i potenziali siti di sanguinamento. Parimenti, controllare attentamente altri siti potenziali di sanguinamento quali il sistema nervoso centrale e periferico e spazio retroperitoneale. Poiche' il farmaco inibisce l'aggregazione piastrinica, attenzione qualora venisse utilizzato con altri medicinali che influenzano l'emostasi inclusi ticlopidina e clopidogrel, trombolitici, anticoagulanti orali, soluzioni di destrano, adenosina, sulfinpirazone, prostaciclina, antiinfiammatori non steroidei o dipiridamolo. Non ci sono esperienze con il farmaco ed eparine a basso peso molecolare. Esiste una limitata esperienza di terapia con il farmaco in pazienti per i quali e' generalmente indicato un trattamento con trombolitici. Di conseguenza, non raccomandato l'impiego del farmaco in queste circostanze. Interrompere immediatamente l'infusione se le circostanze evidenziano la necessita' di una terapia con trombolitici o se il paziente deve essere sottoposto ad un intervento urgente di by-pass coronarico o richieda l'uso del contropulsatore aortico. Se si verifica un sanguinamento di grave entita', non adeguatamentecontrollabile con la pressione, interrompere immediatamente l'infusione del farmaco e di qualsiasi eparina non frazionata concomitante. Procedure arteriose Durante il trattamento con eptifibatide, aumento significativo nella frequenza di sanguinamento specialmente nell'area dell'arteria femorale dove e' stato inserito l'introduttore. Prestare attenzione affinche' si perfori solo la parete anteriore dell'arteria femorale. Gli introduttori possono essere rimossi solo quando il tempo di coagulazione e' ritornato alla normalita', ad esempio quando il tempo di coagulazione attivato [ACT] e' inferiore a 180 secondi (normalmente2-6 ore dopo la sospensione dell'eparina). Dopo la rimozione dell'introduttore, assicurare un'appropriata emostasi sotto stretto controllo.Trombocitopenia ed Immunogenicita' correlate agli inibitori della GP IIb/IIIa. Il farmaco inibisce l'aggregazione piastrinica, ma non sembra influenzare la vitalita' delle piastrine. Come evidenziato nel corsodegli studi clinici, l'incidenza della trombocitopenia e' risultata bassa e sovrapponibile nei pazienti trattati con eptifibatide o placebo. Osservata trombocitopenia successivamente alla commercializzazione con la somministrazione di eptifibatide, inclusa trombocitopenia acuta grave. Il meccanismo, sia esso immuno e/o non-immuno-mediato, con il quale l'eptifibatide puo' indurre trombocitopenia non e' stato completamente compreso. Tuttavia, il trattamento con eptifibatide e' stato associato agli anticorpi che riconoscono la GP IIb/IIIa occupata dalla eptifibatide, suggerendo un meccanismo immuno-mediato. La trombocitopenia che si verifica dopo la prima esposizione ad inibitori della GP IIb/IIIa puo' essere spiegata dal fatto che gli anticorpi sono naturalmente presenti in alcuni individui normali. Poiche' sia la ripetuta esposizione ad ogni agente che mimi il legame alla GP IIb/IIIa che la prima esposizione ad un inibitore della GP IIb/IIIa possono essere associatea risposte trombocitopeniche immuno-mediate, e' richiesto il monitoraggio, ad esempio i livelli piastrinici devono essere monitorati prima del trattamento, entro 6 mesi dalla somministrazione, e almeno una volta al giorno in corso di terapia ed immediatamente ai segni clinici diuna inattesa tendenza al sanguinamento. Sia nel caso in cui si osservi una diminuzione confermata della conta piastrinica < 100.000/mm^3 o una trombocitopenia acuta profonda, deve essere immediatamente presa in considerazione l'interruzione di ogni trattamento medico che abbia effetti trombocitopenici noti o sospetti, compresi eptifibatide, eparina e clopidogrel. La decisione di utilizzare trasfusioni di piastrine deve essere basata su un parere clinico specifico per paziente. Non ci sono dati sull'utilizzo del farmaco in pazienti con anamnesi di trombocitopenia immuno-mediata da altri inibitori di GP IIb/IIIa. Di conseguenza, non e' raccomandata la somministrazione di eptifibatide nei pazienti che abbiano precedentemente avuto esperienza di trombocitopenia immuno-mediata con inibitori della GP IIb/IIIa, inclusa eptifibatide, Somministrazione di eparina La somministrazione di eparina e' raccomandata nei pazienti a meno che essi presentino delle controindicazioni (anamnesi di trombocitopenia associata all'uso di eparina). UA/NQMI: perun paziente di peso >= 70 Kg, si raccomanda un bolo pari a 5.000 unita', seguito da un'infusione costante di 1.000 unita'/ora. Se il paziente ha un peso < 70 Kg, e' raccomandato un bolo di 60 unita'/Kg seguitoda un'infusione di 12 unita'/Kg/ora. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere monitorato al fine di mantenere un valore compreso tra 50 -70 secondi; sopra i 70 secondi potrebbe esserci un aumento del rischio di sanguinamento. Se il paziente e' sottoposto aPCI in corso di UA/NQMI, controllare il tempo di coagulazione attivato (ACT) per mantenerne il valore compreso tra 300 e 350 secondi. Interrompere la somministrazione di eparina quando l'ACT supera i 300 secondi e non riprenderla fino a quando l'ACT non scende sotto i 300 secondi. Controllo dei valori di laboratorio Prima di iniziare l'infusione del farmaco, i seguenti test di laboratorio sono raccomandati al fine di identificare preesistenti anormalita' dell'emostasi: tempo di protrombina (PT) e aPTT, creatinina sierica, conta piastrinica, livelli di emoglobina ed ematocrito. L'emoglobina, l'ematocrito e la conta piastrinica, devono essere controllati sia entro 6 ore dall'inizio della terapia, che almeno una volta al giorno durante la terapia (o piu' spesso se c'e' evidenza di una marcata diminuzione). Se la conta piastrinica scende sotto 100.000/mm^3, sono richieste ulteriori misurazioni del numero delle piastrine per escludere una pseudotrombocitopenia. Sospendere la somministrazione di eparina non frazionata. Nei pazienti sottoposti a PCI, misurare anche l'ACT.

INTERAZIONI

Warfarin e dipiridamolo. Questo farmaco sembra non aumentare il rischio di sanguinamenti di maggiore e minore entita' associati ad uso concomitante di warfarin e dipiridamolo. I pazienti trattati con questo farmaco con un tempo di protrombina (PT) > 14,5 secondi e in terapia concomitante con warfarin, sembrano non evidenziare un aumentato rischio di sanguinamento. Integrilin e medicinali trombolitici Sono disponibili dati limitati sull'uso di Integrilin e medicinali trombolitici. Dai risultati degli studi effettuati non c'e' evidenza consistente che eptifibatide aumenti il rischio di sanguinamenti di maggiore o minore entita' associati ad attivatore tissutale del plasminogeno sia in pazienti sottoposti a PCI che con infarto acuto del miocardio; tuttavia, in uno studio sull'infarto acuto del miocardio. Eptifibatide sembra aumentare il tempo di sanguinamento quando somministrato contemporaneamente a streptokinasi. In uno studio sull'infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST, la combinazione di una dose ridotta ditenecteplase e eptifibatide, confrontata con placebo ed eptifibatide,ha aumentato significativamente il rischio di sanguinamenti sia maggiori che minori quando somministrati contemporaneamente In uno studio condotto in 181 pazienti con infarto acuto del miocardio, eptifibatide (in un regime di trattamento costituito da un bolo di 180 mcg/Kg, seguito da un'infusione endovenosa fino ad un massimo di 2,0 mcg/Kg/min fino a 72 ore) e' stato somministrato in concomitanza a streptokinasi (1,5 milioni di unita' per 60 minuti). Alla velocita' di infusione piu' elevata (1,3 mcg/Kg/min e 2,0 mcg /Kg/min), eptifibatide e' stato associato ad una aumentata incidenza di sanguinamento e di necessita' di trasfusioni rispetto alla streptokinasi allorche' somministrata da sola.

EFFETTI INDESIDERATI

La maggior parte delle reazioni avverse insorte nei pazienti trattaticon eptifibatide, era generalmente correlata al sanguinamento o ad eventi cardiovascolari che si verificano frequentemente in questa tipologia di pazienti. Studi Clinici Le fonti dei dati utilizzate per determinare le frequenze delle reazioni avverse comprendono due studi clinici di Fase III (PURSUIT ed ESPRIT). Questi studi sono di seguito brevemente descritti. PURSUIT: studio randomizzato, in doppio cieco per valutare l'efficacia e la sicurezza di Integrilin verso placebo per la riduzione della mortalita' e del (re) infarto del miocardio in pazienti con angina instabile o infarto del miocardio non-Q. ESPRIT: studio in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con eptifibatide in pazienti che devono essere sottoposti a PCI non-emergente con impianto di uno stent. Nello studio PURSUIT gli eventi avversi, sanguinamento e non, sono stati raccolti dalle dimissioni ospedaliere alla visita dei 30 giorni. Nello studio ESPRIT, gli episodi di sanguinamento sono stati riportati a 48 ore, quelli non di sanguinamento sono stati riportati a 30 giorni. Mentre sono stati usati i criteri per il sanguinamento stabiliti dal Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI per categorizzare l'incidenza dei sanguinamenti maggiori e minori in entrambi gli studi PURSUIT ed ESPRIT, i dati del PURSUIT sono stati raccolti entro 30 giorni mentre quelli dell'ESPRIT erano limitatiad eventi avversi verificatisi entro 48 ore o alla dimissione, indipendentemente da quello avvenuto prima. Gli eventi indesiderati sono elencati di seguito per sistemi ed organi secondo la frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10); comune (da >= 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (<1/10.000). Queste sono le frequenze assolute che non tengono conto dei tassi riferiti al placebo. Nel caso di una particolare reazione avversa, qualora i dati siano disponibili da entrambi gli studi PURSUIT ed ESPRIT, e' stata usata la maggiore incidenza riportata per l'assegnazione della frequenza di reazione avversa. Da notare che la causalita' non e' stata determinata per tutte le reazioniavverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: sanguinamento (maggiore o minore sanguinamento incluso accesso all'arteria femorale, correlato a cabg, gastrointestinale, genitourinario, retroperitoneale, intracranico, ematemesi, ematuria, orale/orofaringeo, diminuzioni della emoglobina/ematocrito e altri); non comune: trombocitopenia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: ischemia cerebrale. Patologie cardiache. Comune: arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare,tachicardia ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare, fibrillazione atriale. Patologie vascolari. Comune:shock, ipotensione, flebite. Arresto cardiaco, insufficienza cardiacacongestizia, fibrillazione striale, ipotensione, e shock, che sono gli eventi avversi piu' comunemente riportati nello studio PURSUIT, erano eventi avversi correlati alla patologia di base. La somministrazionedi eptifibatide e' associata all'incremento di sanguinamenti sia minori che maggiori come classificati dai criteri del gruppo di studio TIMI. Alle dosi terapeutiche raccomandate, come sono state somministrate nel corso dello studio PURSUIT che ha coinvolto circa 11.000 pazienti,il sanguinamento e' stata la complicanza piu' comune incontrata durante la terapia con eptifibatide. Le piu' comuni complicazioni di tipo emorragico erano associate alle procedure cardiache invasive effettuate(correlate all'intervento di by-pass coronarico o al sito di accesso all'arteria femorale). Il sanguinamento minore e' stato definito nellostudio PURSUIT macroematuria spontanea, ematemesi spontanea, perdita di sangue spontanea con una diminuzione di emoglobina superiore a 3 g/dl, o a diminuzione di emoglobina maggiore di 4 g/dl in assenza di unaemorragia visibile. Durante il trattamento con Integrilin in questo studio, il sanguinamento minore e' stata una complicanza molto comune (>1/10, o 13,1% per Integrilin vs 7,6% per il placebo). Gli eventi di sanguinamento sono stati piu' frequenti nei pazienti che hanno ricevutoeparina in concomitanza in corso di PCI, quando ACT erano superiori a350 secondi (vedere paragrafo 4.4, somministrazione di eparina). Il sanguinamento maggiore e' stato definito nello studio PURSUIT sia come emorragia intracranica che come decremento nelle concentrazioni di emoglobina maggiore di 5 g/dl. Anche il sanguinamento maggiore e' stato molto comune e riportato piu' frequentemente con Integrilin che con placebo nello studio PURSUIT (>=1/10 o 10,8% vs 9,3%), ma e' stato poco frequente nella maggior parte dei pazienti che non sono stati sottoposti a CABG entro 30 giorni dall'arruolamento. Nei pazienti sottoposti a CABG, l'incidenza del sanguinamento non e' stata aumentata da Integrilin rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI i sanguinamenti di maggiore entita' sono stati osservati comunemente nel 9,7% dei pazienti trattati con eptifibatide rispetto al 4,6% di quelli trattati con placebo. L'incidenza di episodi di sanguinamento gravi o pericolosi per la vita dopo somministrazione di Integrilin e' stata pari a 1,9% rispetto a 1,1% con placebo. La necessita' di trasfusioni di sangue era leggermente maggiore con Integrilin (11,8% vs. 9,3% con placebo). Le variazioni osservate nel corso della terapia con eptifibatide sono associate alla sua nota attivita' farmacologica di inibizione della attivita' piastrinica. Di conseguenza, le modifiche dei parametri di laboratorio associate con il sanguinamento (ad esempio il tempo di sanguinamento), sono comuni ed attese. Nessuna differenza apparente e' stata osservata tra i pazienti trattati con eptifibatide o placebo nei valori di funzionalita' epatica (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubina, fosfatasi alcalina) o di funzionalita' renale (creatinina sierica, azotemia). Esperienza post-commercializzazione. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto rari: sanguinamento ad esito fatale (la maggior parte dei casi riguardava patologie del sistemanervoso centrale e periferico: emorragie cerebrali o intracraniche); emorragia polmonare, trombocitopenia acuta grave, ematoma. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni anafilattiche. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto rari: rash, disturbi al sito di iniezione tipo orticaria.Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di eptifibatide in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Il farmaco non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Non e' noto se eptifibatide sia escreto nel latte materno. Si raccomanda l'interruzione dell'allattamento al seno durante il periodo di trattamento.