EPIVIR 60CPR RIV 150MG FL Produttore: VIIV HEALTHCARE SRL

DENOMINAZIONE

EPIVIR COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Epivir 150 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di lamivudina. Epivir 300 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di lamivudina. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa da 150 mg contiene 0,378 mg di sodio. Ogni compressa da 300 mg contiene 0,756 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Epivir 150 mg compresse rivestite con film . Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460); sodio amido glicolato; magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464); titanio diossido (E171); macrogol; polisorbato 80. Epivir 300 mg compresse rivestite con film. Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460);sodio amido glicolato; magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464); titanio diossido (E171); ferro ossido nero (E172); macrogol; polisorbato 80.

INDICAZIONI

Epivir e' indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virusdell'Immunodeficienza Umana (HIV).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Epivir puo' essere somministrato con o senza cibo. Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la compressa dovrebbe, idealmente, essere deglutita senza essere frantumata. Epivir e' anche disponibile come soluzione orale, per i bambini di eta' superiore a tre mesi e che pesano meno di 14 kg, o per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che cambiano tra lamivudina soluzione orale e lamivudina compresse devono seguire le raccomandazioni sul dosaggio che sono specifiche per la formulazione (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantita' di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2). Adulti, adolescenti e bambini (il cui peso siadi almeno 25 kg): la dose raccomandata di Epivir e' di 300 mg al giorno. Questa puo' essere somministrata sia come 150 mg, due volte al giorno, che come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). La compressa da 300 mg e' idonea solo per la somministrazione una volta al giorno. Bambini (con peso inferiore a 25 kg): per Epivir compresse si raccomanda un dosaggio sulla base del peso corporeo. Bambini che pesano da >= 20 kg a < 25 kg: la dose raccomandata e' 225 mg al giorno. Questa puo' essere somministrata sia come 75 mg (mezza compressa da 150 mg), assunti al mattino, e 150 mg (una compressa intera da 150 mg) assunti alla sera, sia come 225 mg (una compressa e mezza da 150 mg), assunti una volta al giorno. Bambini che pesano da 14 kg a < 20 kg: la dose raccomandata e' 150 mg al giorno. Questa puo' essere somministrata sia come 75 mg (mezza compressa da 150 mg), assunti due volte al giorno, sia come 150 mg (una compressa intera da 150 mg), assunti una volta al giorno. Bambini da tre mesi di eta': poiche' un dosaggio accurato non puo' essere ottenuto con la formulazione in compresse non divisibili da 300 mg, in questa popolazione si raccomanda l'impiego della formulazione in compresse divisibili da 150 mg e sono seguite le istruzionidel relativo dosaggio raccomandato. Bambini di eta' inferiore a tre mesi: i dati limitati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2). I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giornoal regime di dosaggio di una volta al giorno, devono prendere la doseraccomandata una volta al giorno (come descritto sopra), circa 12 oredopo l'ultima dose da due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra), ogni 24 ore circa. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose da una volta al giorno.Popolazioni speciali. Anziani: non sono disponibili dati specifici; tuttavia si consiglia particolare cautela in tale gruppo di eta' a causa dei cambiamenti associati all'eta' stessa, come la diminuzione dellafunzionalita' renale e l'alterazione dei parametri ematologici. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata, usando la formulazione di Epivir in soluzione orale, nei pazienti con clearance della creatinina che abbia valori al di sotto di 30 ml/min (vedere tabelle). Posologia raccomandata. Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg).

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

Sebbene un'efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non puo' essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione, in accordo con le linee guida nazionali. Epivir non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, da moderata a grave, l'emivita plasmatica terminale di lamivudina e' aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2). Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un elevato tasso di fallimento virologico e di comparsa di resistenza, in fase precoce di trattamento, quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir, sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno. Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Epivir, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazionidell'infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate. Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia, non e' chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali, ovvero alla patologia di baseda HIV. Il trattamento con Epivir deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni clinici, sintomi o anomalie nei valoridi laboratorio, che possano essere indicativi di pancreatite. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, piu' pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva(ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Attualmente, non e'noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si puo' verificare un aumento del peso e dei livelli ematici deilipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi e' evidenza di un effetto del trattamento, mentre perl'aumento di peso non esiste una forte evidenza che lo correli a un qualunque trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidicodevono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV, con deficienza immunitaria grave, al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Sono state anche segnalate malattie autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune), in un contestodi riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato e' piu' variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopol'inizio del trattamento. Malattia epatica: se lamivudina viene impiegata contemporaneamente per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B. I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se Epivir viene interrotto nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalita' epatica, sia dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina puo' condurre ad una riacutizzazione dell'epatite (vedere RCP di Zeffix). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalita' epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora,in tali pazienti, si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica: in uno studio condotto in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1 studio ARROW), sono stati segnalati tassi piu' bassi di soppressionevirologica e resistenza virale piu' frequente nei bambini trattati con la soluzione orale di Epivir, rispetto a quelli trattati con la formulazione in compresse.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoche' completa. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo, 160 mg/800 mg, determina un aumento del 40% dell'esposizione a lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica di lamivudina e' necessaria, a meno che il paziente non abbia una compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di trimetoprim o di sulfametossazolo. Quando e' giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la somministrazionedi lamivudina in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo, per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jierovecii (PCP) e dellatoxoplasmosi. Deve essere tenuta in considerazione la possibilita' diinterazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la principale via di eliminazione e' la secrezione renale attiva, attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici,come ad esempio, con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina), sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (per es., didanosina), come zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed e' improbabile che interagiscano con lamivudina. E' stato osservato un lieve aumento della C max (28%) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2). A causa della similarita', Epivir non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, Epivir non deve essere assunto con nessun altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). In vitro, lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina, portando,in caso di associazione in ambito clinico, ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, l'uso concomitante di lamivudina con cladribina va evitato (vedere paragrafo 4.4). Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A,rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI). La somministrazione concomitante di una soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg di lamivudina soluzione orale, ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC infinito) e del 28%, 52% e 55% nella C max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Epivir con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azioneosmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio, xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della carica virale dell'HIV 1.

EFFETTI INDESIDERATI

Durante la terapia con Epivir, per la malattia da HIV, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 a <1/10), non comune (>=1/1000 a <1/100), raro (>=1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Patologie delsistema emolinfopoietico. Non comune: neutropenia ed anemia (entrambetalvolta gravi), trombocitopenia; Molto raro: aplasia aspecifica della serie rossa. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro:acidosi lattica Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, insonnia; Molto raro: neuropatia periferica (o parestesia). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse, sintomatologia nasale. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea; Raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica. Patologie epatobiliari. Non comune: aumenti transitori degli enzimiepatici (AST, ALT); Raro: epatite. Patologie della cute e del tessutosottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, alopecia; Raro: angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, disturbi muscolari; Raro: rabdomiolisi. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: stanchezza, malessere, febbre. Durante la terapia antiretrovirale il peso ei livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedereparagrafo 4.4). Nei pazienti con infezione da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale dicombinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi e' sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: 1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di eta' compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono statitrattati con abacavir e lamivudina, una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nessun problema di sicurezza aggiuntivo, rispetto agli adulti, e' stato identificato nei soggetti pediatrici sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che quello di due volteal giorno. Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggiocontinuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come regola generale, quando, nelle donne in gravidanza, si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV e, di conseguenza, per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull'impiego negli animali, cosi' come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Gli studi nell'animale con lamivudinahanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli,ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo e' stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta. Risultati ottenuti da piu' di 1000 casi, dopo esposizione dal primo trimestre e piu' di 1000 casi dal secondo e terzo trimestre nelle donne in gravidanza, non indicano alcun effetto in termini di malformazione ea livello feto/neonatale. Epivir puo' essere usato durante la gravidanza, se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni nell'uomoe' improbabile sulla base di questi dati. Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilita' di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensione di lamivudina. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro , hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti, in utero e/o dopo la nascita, agli analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: dopo somministrazione orale, lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base dipiu' di 200 coppie madre/figlio, in trattamento per l'HIV, nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina somministrata a bambini di eta' inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al senoi loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilita': studi negli animali hanno dimostrato che lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).