COSMEGEN EV 1FL 0,5MG Produttore: RECORDATI RARE DISEASES ITALY

DENOMINAZIONE

COSMEGEN 0,5 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

Dactinomicina 0,5 mg.

ECCIPIENTI

Mannitolo.

INDICAZIONI

Il tumore che piu' spesso risponde al medicinale (dactinomicina), actinomicina D, e' il tumore di Wilms. Con dosi moderate di dactinomicinaed una radioterapia associata si possono ottenere miglioramenti transitori della sintomatologia obiettiva altrettanto efficaci e piu' prolungati di quelli ottenibili mediante somministrazioni separate delle due modalita' terapeutiche in dosi piu' elevate. Anche le metastasi polmonari possono scomparire piu' rapidamente ed in modo piu' completo conla terapia di associazione. Nel trattamento del tumore di Wilms con la dactinomicina i risultati non sono tuttavia sempre soddisfacenti. Dopo una rapida riduzione iniziale delle dimensioni del tumore, la durata della remissione puo' essere di solo poche settimane, mentre successivi cicli di trattamento con la dactinomicina tendono ad essere meno efficaci. Una regressione transitoria del tumore e favorevoli risultatinella sintomatologia soggettiva sono stati osservati con l'impiego della dactinomicina nel rabdomiosarcoma che, come la maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli, e' relativamente resistente alla radioterapia. Gli effetti terapeutici sono tuttavia meno costanti e meno notevoliche nel tumore di Wilms. Cio' nonostante, vale sempre la pena di usare il farmaco nel rabdomiosarcoma, soprattutto nei casi dimostratisi incurabili mediante terapia chirurgica o radioterapia. Infatti, la dactinomicina associata alla radioterapia puo' indurre una regressione del tumore sufficiente a permettere un'ampia e radicale ablazione. La radioterapia associata alla dactinomicina sembra potenziare l'efficacia del chemioterapico. Tumore metastatico del testicolo non seminoma Nel tumore metastatico del testicolo non seminoma (embrioma, teratocarcinoma, coriocarcinoma), l'impiego della dactinomicina insieme ad altri agenti antitumorali ha dato luogo ad una regressione da parziale a completa delle metastasi polmonari. Questa chemioterapia associata consistevain dactinomicina ed in un alchilante unitamente, in alcuni casi, ad un antimetabolita. Concentrazioni inizialmente alte di gonadotropina corionica sono ritornate a livelli normali unitamente alla regressione del tumore. Gli effetti favorevoli in alcuni pazienti si sono protrattiper 9-18 mesi ed oltre. In altri pazienti, tuttavia, le metastasi sono regredite solo parzialmente e, nonostante il proseguimento della chemioterapia, si e' verificato il decesso. L'impiego della dactinomicina, per lo piu' abbinato alla radioterapia, e' stato seguito dal miglioramento transitorio della sintomatologia obiettiva e dal sollievo dellasintomatologia dolorosa e del disagio. La gamma degli effetti palliativi si estende da una temporanea inibizione nella crescita del tumore ad una considerevole, sebbene temporanea, regressione delle sue dimensioni. Tra le malattie neoplastiche che hanno risposto in qualche misura in casi determinati, si annoverano il melanoma maligno ed il neuroblastoma. Numerosi dati obiettivi suggeriscono che la dactinomicina potenzi gli effetti della radioterapia. La dactinomicina puo' risultare maggiormente efficace quando associata alla radioterapia. Con l'associazione dactinomicina-radioterapia, la cute normale e la mucosa orale e faringea mostrano l'instaurazione precoce di un eritema. Una dose di radiazioni inferiore a quella abituale, se associata alla dactinomicina,determina eritema e vescicolazione che progrediscono piu' rapidamenteattraverso le fasi della pigmentazione e della desquamazione. La scomparsa dell'eritema puo' verificarsi in 4-6 settimane anziche' 2-3 mesi. L'eritema da precedente radioterapia puo' essere riacutizzato dalla somministrazione della sola dactinomicina, anche quando la radioterapia era stata somministrata molti mesi prima, e, in particolare quando l'intervallo di tempo tra queste due forme terapeutiche e' breve. Il potenziamento dell'effetto della radiazione rappresenta un problema particolare quando la radioterapia coinvolge le membrane mucose. Quando l'irraggiamento sia diretto verso la nasofaringe, questa associazione puo' produrre una mucosite orofaringea grave. Possono verificarsi gravi reazioni quando si somministrino alte dosi di dactinomicina e di radiazioni o quando il paziente sia particolarmente sensibile a questa terapia di associazione. A causa di tale effetto di potenziamento, il trattamento con dactinomicina puo' essere tentato nei tumori radiosensibili che non rispondono a dosi tollerabili di radioterapia. Puo' essere osservata una regressione obiettiva della dimensione del tumore e dellasua attivita' con l'impiego di posologie inferiori e meglio tolleratedi entrambi questi tipi di terapia. La dactinomicina, da sola o associata ad altri agenti antineoplastici, e' stata somministrata anche mediante la tecnica della perfusione isolata, sia come trattamento palliativo che come coadiuvante nella resezione chirurgica dei tumori. Certitumori considerati resistenti alla chemioterapia e alla radioterapia possono rispondere quando il farmaco viene somministrato con la tecnica della perfusione. Le neoplasie in cui la dactinomicina e' stata sperimentata con tale tecnica comprendono vari tipi di sarcomi, carcinomi e adenocarcinomi. In alcuni casi i tumori sono regrediti, la sintomatologia dolorosa e' migliorata per periodi variabili ed e' stato possibile procedere all'intervento chirurgico. In altri casi, invece, i risultati sono stati meno favorevoli. Comunque, in casi specifici, il farmaco somministrato per perfusione puo' indurre un effetto palliativo piu' sensibile che se somministrato per via sistemica. La somministrazione della dactinomicina mediante la tecnica della perfusione isolata offre determinati vantaggi, purche' la dispersione del farmaco attraversoil circolo generale in altre regioni del corpo sia minima. Con questatecnica, il farmaco e' in costante contatto con il tumore per tutta la durata del trattamento. La dose puo' essere aumentata molto al di sopra di quella impiegata per via sistemica, di norma senza un aumento del pericolo di effetti tossici. Limitato ad una parte isolata, il farmaco non dovrebbe interferire con i meccanismi di difesa del paziente. L'assorbimento sistemico dei prodotti tossici del tessuto neoplastico puo' essere ridotto al minimo eliminando il liquido di perfusione al termine del procedimento.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Se la dactinomicina viene somministrata nel corso di una infezione da varicella o da herpes zoster o nel periodo immediatamente precedente o successivo, la malattia puo' generalizzarsi in forma molto grave, talvolta con esito letale.

POSOLOGIA

Le reazioni tossiche dovute alla dactinomicina sono frequenti e possono essere gravi, il che limita in molti casi la posologia da somministrarsi. La gravita' degli effetti tossici e' tuttavia molto variabile edipende solo in parte dalle dosi impiegate. Il farmaco deve essere somministrato in cicli brevi. Impiego per via endovenosa La posologia della dactinomicina varia in rapporto al grado di tolleranza del paziente, alla dimensione e alla localizzazione della neoplasia e all'impiegodi altre forme di terapia. La riduzione delle dosi abituali indicate piu' avanti puo' rendersi necessaria quando vengono impiegati altri chemioterapici o la radioterapia contemporaneamente o quando sono stati impiegati in precedenza. Una maggiore frequenza di effetti tossici dovuti alla dactinomicina e' stata osservata nei bambini. Il rischio di eventi avversi (inclusa la malattia veno-occlusiva epatica) risulta particolarmente elevato nei bambini di eta' inferiore ai 12 mesi ai qualiil farmaco non deve essere somministrato, se non dopo accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e di eventuali possibili alternative terapeutiche. Il dosaggio viene calcolato in mcg (mcg). La posologia per ogni ciclo di 2 settimane, nella popolazione adulta o pediatrica, non deve superare i 15 mcg/kg/die ovvero i 400-600 mcg/m^2 di superficie corporea per via endovenosa al giorno, per cinque giorni. Il calcolo della posologia in caso di pazienti obesi o edematosi deve avvenire sulla base della superficie corporea, nel tentativo di correlare laposologia alla massa magra. Il medicinale puo' essere utilizzato in monoterapia o come componente di un'ampia varieta' di regimi polichemioterapici. Poiche' i regimi terapeutici sono in costante evoluzione, lasomministrazione e la scelta dello schema posologico devono essere sotto il diretto controllo di medici esperti nel trattamento delle patologie oncologiche. I regimi suggeriti di seguito si basano su un esame della letteratura piu' recente in materia di terapia e si riferiscono a un singolo ciclo. Tumore di Wilms: regimi con dose singola elevata (PI: "pulse intensive") di 45 mcg/kg per via endovenosa, somministrati secondo vari schemi posologici e in varie associazioni con altri agenti chemioterapici. Sebbene siano stati inoltre utilizzati regimi con dose standard suddivisa (STD) di 15 mcg/kg per via endovenosa al giorno,per cinque giorni, somministrati secondo vari schemi posologici e in varie associazioni con altri agenti chemioterapici, la dose singola elevata e' raccomandata. Rabdomiosarcoma: regimi di 15 mcg/kg per via endovenosa al giorno, per cinque giorni, somministrati secondo vari schemi posologici e in varie associazioni con altri agenti chemioterapici.Tumore metastatico del testicolo non seminoma: 1000 mcg/m^2 per via endovenosa il primo giorno, come parte di un regime di associazione conciclofosfamide, bleomicina, vinblastina e cisplatino. Tecnica di perfusione isolata: gli schemi posologici e la tecnica stessa variano da uno sperimentatore all'altro; per i dettagli si consiglia quindi di consultare la letteratura in merito. In genere, vengono consigliate le seguenti dosi: 0,05 mg per kg di peso corporeo per gli arti inferiori e la regione pelvica; 0,035 mg per kg di peso corporeo per gli arti superiori. Nei pazienti obesi, o quando siano state precedentemente impiegate la chemioterapia o la radioterapia, puo' essere opportuno adottaredosi piu' basse. Le complicanze della tecnica di perfusione si verificano soprattutto in relazione alla quantita' del farmaco che puo' sfuggire nel circolo sistemico e possono manifestarsi in depressione dell'emopoiesi, assorbimento di prodotti tossici derivanti dalla distruzione massiva dei tessuti neoplastici, aumentata tendenza a contrarre infezioni, difficolta' di cicatrizzazione e ulcerazione superficiale dellamucosa gastrica. Altri effetti collaterali possono comprendere edema dell'estremita' interessata, danno ai tessuti molli della regione perfusa e (potenzialmente) trombosi venosa. I seguenti schemi posologici per gli adulti riguardanti l'impiego della dactinomicina in associazione al clorambucile (un alchilante) ed il metotrexate (un antimetabolita) si basano sugli studi condotti da un gruppo di ricercatori che hannoimpiegato questa associazione nel trattamento del coriocarcinoma. Il clorambucile (10 mg) ed il metotrexate (5 mg) vengono somministrati per via orale ogni giorno per 16-25 giorni. La dactinomicina viene somministrata per via endovenosa per cinque giorni consecutivi ad una posologia giornaliera di 0,5 mg a partire dal terzo giorno dall'inizio della terapia con il clorambucile ed il metotrexate. Alla dodicesima e ventunesima giornata si iniziano due ulteriori cicli di terapia con la dactinomicina della durata di 5 giorni ciascuno. La malattia puo' effettivamente mostrare sintomi di aggravamento durante le prime due settimane della terapia di associazione. Con l'impiego continuato di questi farmaci si puo' tuttavia riscontrare un miglioramento della sintomatologia, sia soggettiva che obiettiva, una volta completato un ciclo terapeutico della durata di 25 giorni. La nausea ed il vomito dovuti alla dactinomicina rendono necessaria la somministrazione intermittente del farmaco ed e' estremamente importante mantenere il paziente sotto controllo giornaliero per rilevare eventuali effetti collaterali tossici quando si impiega la chemioterapia multipla sopra descritta, dato che in alcuni casi il paziente non tollera un ciclo completo di terapia. Senel corso del trattamento si manifestano stomatite, diarrea o grave depressione dell'emopoiesi, e' consigliabile sospendere la somministrazione di questi farmaci sino alla scomparsa dei disturbi. La terapia dimantenimento (che consiste in un ciclo di sette giorni con clorambucile e metotrexate e in un ciclo di 5 giorni con dactinomicina a partiredal terzo giorno) viene effettuata una volta ogni due settimane per due cicli, una volta al mese sino alla remissione della sintomatologia obiettiva, e in seguito una volta ogni due mesi.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna originale per tenerla al riparo dalla luce.

AVVERTENZE

Per ricostituire il prodotto aggiungere 1,1 ml di acqua sterile per uso iniettabile (senza sostanze conservanti) attenendosi alle precauzioni necessarie per la asepsi. La soluzione di dactinomicina, una volta ricostituita, puo' essere aggiunta, sia direttamente che mediante immissione nel tubo di una fleboclisi gia' avviata, a soluzioni per infusione di destrosio iniettabile al 5% o di cloruro di sodio iniettabile. Poiche' la dactinomicina e' estremamente corrosiva per i tessuti molli, il farmaco e' per esclusivo uso endovenoso. Debbono essere osservatetutte le precauzioni usuali per sostanze di questo tipo. Quando il farmaco venga introdotto direttamente in vena senza l'impiego di una infusione e' opportuno adottare la tecnica dei due aghi. La ricostituzione ed il prelievo dal flaconcino della dose stabilita devono essere effettuati con un ago sterile. Per l'iniezione diretta in vena, si impiega un secondo ago sterile. Eliminare le eventuali rimanenze della dactinomicina non usata. Questo prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta'cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. La dactinomicina e' un farmaco tossico, per cui e' necessario sottoporre il paziente ad accurati e frequenti controlli per l'accertamento di eventuali effetti collaterali. Tali reazioni possono interessare qualsiasi tessuto del corpo, ma piu' comunemente il sistema ematopoietico, causando una mielosoppressione. I vaccini da virus vivi non dovrebbero essere somministrati come tali durante terapia. E' da tenere presente la possibilita' di reazioni anafilattoidi. In pazienti affetti da neoplasie e trattati con dactinomicina sono state riscontrate varie anormalita' nella funzione renale, epatica e del midollo osseo. E' pertanto consigliabile effettuare frequenti controlli di queste funzioni. Un'aumentata incidenza di effetti tossici al livello gastrointestinale e di soppressione del midollo sono state segnalate in casi in cui la dactinomicina era somministrata in associazione alla radioterapia. Somministrare soltanto sotto il controllo di un medico che abbia esperienza in chemioterapia antineoplastica. Stante le proprieta' tossiche della dactinomicina (es. effetto corrosivo, carcinogeno, mutageno e teratogeno), dovrebbero essere attentamente messe in opera e seguite particolari procedure per la sua manipolazione. Questo farmaco e' altamente tossico e quindi sia la polvere che la soluzione dovrebbero essere maneggiate e somministrate con cura. Deve essere evitata l'inalazione di polvere o vapori, ed il contatto con la pelle o con le mucose in particolarequelle oculari. Se si verifica un contatto accidentale con gli occhi e' necessaria immediatamente una copiosa irrigazione con acqua, soluzione salina normale o soluzione oftalmica salina bilanciata irrigando per almeno 15 minuti; inoltre, si deve immediatamente consultare un oculista. Dopo un accidentale contatto con la cute la parte interessata dovra' essere immediatamente lavata con una copiosa quantita' di acqua per almeno 15 minuti mentre si rimuovono i vestiti e le scarpe contaminati. I capi contaminati dovrebbero essere distrutti e le scarpe completamente pulite prima di un nuovo loro uso. In caso di fuoriuscita vasale in corso di somministrazione endovenosa potrebbero verificarsi danni gravi ai tessuti molli. Particolarmente nei bambini piu' piccoli di48 mesi, la malattia veno-occlusiva (primariamente di origine epatica) potrebbe risultare fatale. Particolare precauzione e' necessaria quando la dactinomicina e' somministrata nei primi due mesi dopo radioterapia per il trattamento del tumore di Wilms localizzato nella parte destra dell'organismo, poiche' sono stati riscontrati alti livelli di AST e epatomegalia. In generale, il farmaco non dovrebbe essere co-somministrato alla radioterapia nel trattamento del tumore di Wilms a meno che il beneficio superi il rischio. Alcuni dati suggeriscono un incremento nella incidenza di un secondo tumore primitivo (compresa la leucemia), a seguito di trattamenti con radioterapia e agenti antineoplastici. Tali politerapie necessitano di una attenta osservazione dei pazienti sopravvissuti a lungo termine. Somministrare il farmaco in manieraintermittente per evitare l'insorgenza di nausea e vomito. Quando si adotti una chemioterapia multipla e' estremamente importante osservaregiornalmente il paziente per evidenziare effetti collaterali tossici,in quanto, occasionalmente, puo' non essere tollerato un ciclo completo di terapia. Se durante la terapia si osservano stomatite, diarrea ouna grave depressione ematopoietica, questi farmaci dovrebbero esseresospesi fino a che il paziente non si sia ristabilito. Gli studi clinici effettuati con il farmaco non includono un numero sufficiente di pazienti con eta' di 65 anni o piu' per stabilire se tale fascia di eta' risponde diversamente dai soggetti piu' giovani. Altre esperienze cliniche non hanno identificato differenze di risposta tra soggetti anziani e pazienti piu' giovani. Tuttavia, una meta-analisi pubblicata di tutti gli studi realizzati dall'"Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)" in un periodo di 13 anni ha suggerito che la somministrazione diquesto medicinale in pazienti anziani potrebbe essere associata a un aumentato rischio di mielosoppressione rispetto ai pazienti piu' giovani.

INTERAZIONI

Puo' interferire con i saggi biologici per la determinazione dei livelli di farmaci antibatterici. Non si conoscono interazioni medicamentose con questo farmaco.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti tossici (fatta eccezione per la nausea e il vomito) non si manifestano in genere prima che siano trascorsi 2-4 giorni dal termine di un ciclo terapeutico e talora raggiungono la loro massima intensita' solo dopo una o due settimane. Si sono verificati casi con esito letale. In genere, gli effetti collaterali sono pero' reversibili con la sospensione della terapia. Infezioni ed infestazioni: infezioni, faringite, sepsi (anche sepsi neutropenica) con esito fatale. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, ipocalcemia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: polmonite. Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali, cheilite, disfagia, esofagite, proctite, stomatite ulcerosa. La nausea ed il vomito, che si manifestano precocemente poche ore dopo la somministrazione, possono essere attenuati somministrando farmaci antiemetici. Patologie epatobiliari: tossicita' epatica, che comprende ascite, insufficienza epatica anche fatale, epatomegalia, epatite ed alterazioni nei test di funzionalita' epatica. Una sindrome veno-occlusiva epatica, che puo' associarsi a coagulazione intravasale disseminata ed insufficienze d'organo multiple, e' stata segnalata in pazienti che ricevono il medicinale come parte di un regime di politerapia chemioterapica, particolarmente in pazienti di eta' inferiore a 12 mesi. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, che puo' raggiungere il livello di anemia aplastica, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, reticolocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile. Il conteggio delle piastrine e dei globuli bianchi deve essere effettuato ogni giorno al fine di determinare immediatamente eventuali depressioni gravi del sistema emopoietico. Qualora uno di tali conteggi indicasse una netta diminuzione e' consigliabile sospendere la somministrazione del farmaco per consentire il ripristino della funzionedel midollo osseo, che richiede spesso fino a tre settimane. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzioni cutanee, acne, eritema multiforme, esacerbazioni di eritemi o aumentata pigmentazione su superfici cutanee precedentemente irradiate. Durante l'esperienza post-marketing sono stati osservati casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) e di sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia. Esami diagnostici: nei pazienti con malattie neoplastiche in terapia sono state osservate numerose alterazioni della funzionalita' renale, epatica e del midollo osseo. Le funzionalita' renali, epatiche e del midollo osseo dovrebbero essere esaminate con frequenza. Patologiche sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: senso di malessere,stanchezza, letargia, febbre, ritardo di crescita. La dactinomicina ha un'azione estremamente corrosiva nei confronti dei tessuti molli. Nell'eventualita' di uno stravaso in corso di somministrazione endovenosa i tessuti molli subirebbero danni gravi. In almeno un caso cio' ha provocato la contrattura degli arti superiori. Epidermolisi, eritema ededema, a volte gravi, sono stati riportati in pazienti sottoposti a perfusione regionale degli arti.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Sono state riscontrate malformazioni ed embriotossicita' nel ratto, nel coniglio e nel criceto dopo somministrazione endovenosa di 50-100 mcg/kg (dosi 3-7 volte la dose massima raccomandata per l'uomo). Non cisono adeguati e ben controllati studi sulle donne in gravidanza. Dovrebbe essere usato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio al feto. Non e' noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiche' molti farmaci sono escretinel latte umano e a causa di potenziali effetti collaterali gravi dovuti al medicinale, nei bambini allattati al seno, dovrebbe essere deciso se sospendere l'allattamento o il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.