CITARABINA HIK 1F 500MG/5ML Produttore: HIKMA FARMACEUTICA S.A.

DENOMINAZIONE

CITARABINA HIKMA SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimetaboliti - analoghi della pirimidina.

PRINCIPI ATTIVI

100mg/mL Soluzione Iniettabile, 500mg/5mL Soluzione Iniettabile, 1 g/10mL Soluzione Iniettabile, 2 g/20mL Soluzione Iniettabile ogni mL contiene: Citarabina 100 mg; 100mg/5mL Soluzione Iniettabile; 1 g/50mL Soluzione Iniettabile. Ogni mL contiene Citarabina: 20 mg.

ECCIPIENTI

Sodio cloruro (solo nelle presentazioni contenenti 20 mg/1 mL di citarabina) - NaOH e/o HCl per correggere il pH; acqua per preparazioni iniettabili q.b.

INDICAZIONI

Il medicinale e' indicata per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloide dell'adulto e del bambino. E' secondariamente indicata nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Anemia, leucopenia e trombocitopenia di eziologia non maligna (adesempio aplasia del midollo osseo, preesistente depressione midollareindotta da farmaci) a meno che tale terapia sia considerata la migliore alternativa terapeutica per il paziente. Encefalopatie degenerativee tossiche, soprattutto dopo l'uso di metotrexato o il trattamento con radiazioni ionizzanti. Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta.

POSOLOGIA

Il medicinale non e' attiva per via orale. Lo schema ed il modo dellasomministrazione variano in funzione del programma terapeutico che verra' adottato. Il farmaco puo' essere somministrata per iniezione endovenosa rapida o per infusione venosa lenta, per iniezione sottocutaneae per via intratecale (utilizzando solo la concentrazione da 20 mg/1 mL, cioe' 100mg/5ml o 1g/50ml). Il farmaco 100mg/mL soluzione iniettabile non va somministrata per via intratecale in quanto moderatamente ipertonica. Solo il medicinale da 100 mg/ml soluzione iniettabile: Prima dell'uso: Se si osserva cristallizzazione come risultato dell'esposizione a basse temperature, i flaconcini di citarabina concentrazione 100 mg/ml devono essere riscaldati a 55 gradi C. per 30 minuti con una agitazione adeguata e devono essere lasciati raffreddare a temperaturaambiente. Il medicinale puo' essere diluita in acqua per preparazioniiniettabili sterile, in Glucosio o in soluzione fisiologica. Le Infusioni approntate per l'uso in maniera asettica devono essere impiegate immediatamente, in alternativa, possono essere conservate 24 ore tra 2gradi C e 8 gradi C, lontano dalla luce. In alcuni pazienti si sono verificate tromboflebiti al sito dell'infusione venosa e raramente si e' verificato dolore e infiammazione al sito dell'iniezione sottocutanea. I pazienti possono tollerare dosi complessivamente superiori quandoil farmaco viene somministrato mediante iniezione endovenosa rapida rispetto all'infusione lenta. Infatti in tale caso si verifica una rapida inattivazione del farmaco con riduzione del tempo di esposizione sia delle cellule normali che neoplastiche. Le cellule normali e neoplastiche sembrano rispondere in modo approssimativamente parallelo a questi diversi modi di somministrazione e non e' stata dimostrata alcuna chiara differenza sul piano clinico. Nella terapia di induzione nella leucemia acuta non linfocitica la dose usuale di citarabina in associazione ad altri farmaci antiblastici e' 100 mg/m^2/die in infusione endovenosa continua (giorni 1-7) oppure 100 mg/m^2 e.v. ogni 24 ore (giorni 1-7). Per l'impiego nella leucemia acuta linfocitica si deve consultare la letteratura per le raccomandazioni correnti.

CONSERVAZIONE

Conservare al di sotto di 25 gradi C al riparo dalla luce. ATTENZIONE: il prodotto non contiene conservanti. Dopo l'uso va gettato anche seutilizzato solo parzialmente.

AVVERTENZE

Generali. Il farmaco deve essere usato solo da clinici esperti in chemioterapia antineoplastica. Per la terapia di induzione i pazienti devono essere ospedalizzati in reparti attrezzati di apparecchiature e laboratori tali da garantire un controllo sufficiente della tollerabilita' al farmaco e proteggere o mantenere in vita un paziente compromessodalla tossicita' del farmaco. Il principale effetto secondario del medicinale e' la mieloinibizione con conseguente leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Manifestazioni secondarie di minore entita' sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, dolori addominali ed ulcerazioni del cavo orale; sono possibili alterazioni della funzionalita' epatica. Il medico deve valutare attentamente il possibile beneficio che dalla terapia potra' trarre il paziente in contrapposizione alle manifestazioni secondarie che il farmaco puo' indurre. Il medico deve conoscerebene il contenuto del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto prima di emettere un giudizio sull'opportunita' di questo trattamento. Effetti ematologici. Il medicinale ha una potente attivita' mieloinibitrice; la gravita' dipende dal dosaggio e dallo schema di somministrazione. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con preesistente depressione midollare indotta da farmaci. I pazienti trattaticon il farmaco devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medicae, durante la terapia, deve essere effettuato giornalmente il conteggio dei globuli bianchi e delle piastrine. Esami del midollo osseo devono essere effettuati frequentemente dopo la scomparsa delle forme blastiche dal sangue periferico. Devono essere disponibili tutte le misureidonee alla gestione di complicazioni, anche fatali, della soppressione del midollo osseo (infezioni conseguenti a granulocitopenia ed allacompromissione di altri sistemi di difesa dell'organismo, ed emorragie dovute a trombocitopenia). La terapia con il medicinale deve essere modificata o sospesa quando le piastrine scendono al di sotto di 50.000/mm^3 o quando i granulociti scendono al di sotto di 1.000/mm^3. Il conteggio degli elementi formati nel sangue periferico puo' continuare a scendere dopo la sospensione del farmaco e raggiungere il nadir dopointervalli di 5-7 giorni dal termine della somministrazione. Il trattamento puo' essere ripreso quando si manifestano segni precisi di recupero dell'attivita' midollare con aumento delle piastrine o dei granulociti. Attendere che i valori ematologici si normalizzino prima di riprendere il trattamento puo' comportare la perdita di controllo della malattia. Precauzioni diverse possono essere adottate in caso di gravi segni di tossicita' in altri apparati o per la rapida caduta degli elementi formati nel sangue periferico. Sono state riportate reazioni anafilattiche in seguito a trattamento con citarabina. Sono stati segnalati casi di anafilassi che hanno portato ad arresto cardiopolmonare acuto, per i quali e' stata necessaria la rianimazione del paziente. Questi eventi si sono verificati subito dopo l'infusione di citarabina. Schemi posologici convenzionali. Sono stati riportati dolore addominale (peritonite) e colite positiva al test al guaiaco, con associate neutropenia e trombocitopenia, in pazienti trattati con dosi convenzionali di citarabina in associazione ad altri medicinali. I pazienti hanno risposto ad un intervento medico di tipo non chirurgico. E' stata segnalata una paralisi ascendente progressiva ritardata, che e' risultata fatale, in bambini affetti da leucemia mieloide acuta in seguito alla somministrazione intratecale ed endovenosa di dosi convenzionali di citarabina in associazione ad altri medicinali. Compromissione epatica e/orenale. Una parte consistente di citarabina dopo somministrazione e' apparentemente soggetta a detossificazione epatica. In particolare e' piu' probabile che i pazienti con funzionalita' epatica o renale compromesse sviluppino tossicita' a carico del S.N.C. a seguito del trattamento con dosaggi elevati di citarabina. Si consiglia pertanto di usareil farmaco con cautela e, se possibile, di ridurre il dosaggio in pazienti con funzionalita' epatica o renale compromesse. I pazienti in trattamento con il medicinale devono essere sottoposti a controlli periodici della attivita' del midollo osseo e della funzionalita' epatica erenale. Danno neurologico. Sono stati riportati gravi casi di reazioni avverse neurologiche che vanno dal mal di testa alla paralisi, al coma e ad episodi simil-ictus soprattutto in giovani e adolescenti a cuiera stata somministrata citarabina in combinazione con metotressato intratecale. Sindrome da citarabina. E' stata descritta una sindrome dacitarabina, caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite, malesseree nausea. Usualmente si manifesta dopo 6- 12 ore dalla somministrazione. La somministrazione di corticosteroidi e' risultata efficace nel trattamento/prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi della sindromesono ritenuti trattabili, dovrebbe essere previsto sia l'impiego di corticosteroidi che la continuazione della terapia con citarabina. Sindrome da lisi tumorale. Come tutti i farmaci citotossici, il medicinalepuo' indurre uno stato di iperuricemia secondario alla rapida lisi delle cellule neoformate. E' opportuno controllare pertanto i livelli della uricemia ed instaurare le misure terapeutiche adatte qualora cio' si renda necessario. Pancreatite. Sono stati segnalati casi di pancreatite acuta nei pazienti che sono in trattamento con il farmaco in associazione a numerosi altri farmaci. Effetti immunosoppressori/Aumentatasuscettibilita' alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi ovivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso la citarabina, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono citarabina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta. Schemi posologici elevati non autorizzati (2-3 g/m^2). Il medicinale somministrata secondo schemi posologici elevati (2-3 g/m^2) haprovocato tossicita' grave a volte fatale a carico del S.N.C., dell'apparato gastrointestinale e dei polmoni (diversa da quella riscontratacon i regimi terapeutici convenzionali). Queste reazioni comprendono tossicita' corneale reversibile e congiuntivite emorragica; disfunzioni cerebrali e cerebellari, usualmente reversibili, con cambio della personalita', sonnolenza, convulsioni e coma; gravi ulcerazioni gastrointestinali, compresa la pneumatosi cistoide intestinale esitante in peritonite; sepsi e ascessi epatici; danni epatici con aumento della bilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante; edema polmonare.

INTERAZIONI

Digossina. Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digossina e dell'escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza Citarabina Hikma o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto puo' essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia. L'impiego della digitossina in tali pazienti puo' essere considerato come un'alternativa. Gentamicina. La citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilita' dei ceppi diK. pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano un'infezione da K. pneumoniae trattata con gentamicina, l'assenza di una pronta risposta terapeutica puo' indicare la necessita' di una rivalutazione della terapia antibatterica. Fluorocitosina. E'possibile un'inibizione dell'efficacia della fluorocitosina durante la terapia con il medicinale per potenziale inibizione competitiva del suo uptake. Metotressato. Vi e' evidenza di interazione farmacodinamica tra metotrexato e citarabina con conseguente encefalopatia. Infatti,la citarabina somministrata per via endovenosa in concomitanza con metotressato somministrato per via intratecale puo' aumentare il rischiodi reazioni avverse neurologiche gravi come mal di testa, paralisi, coma e episodi simil-ictus. Agenti immunosoppressivi. A causa dell'azione immunosoppressiva di citarabina, infezioni virali, batteriche, fungine, parassitarie, o saprofite, in qualsiasi parte del corpo, possono essere associate all'uso di citarabina da sola o in associazione ad altri agenti immunosoppressori a seguito di dosi immunosoppressive che influenzano l'immunita' cellulare o umorale. Queste infezioni possono essere lievi, ma possono essere gravi e talvolta fatali.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse riportate sono elencate di seguito in base alla Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA. Le frequenze sono cosi definite: Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, <1/10); non comune (>= 1/1000, <1/100); raro (>= 1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni. Molto comune: sepsi, polmonite, infezioni (immunosoppressione); non nota: cellulite nel sitodi iniezione. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia, anemia megaloblastica, leucopenia, trombocitopenia, reticolocitopenia, insufficienza midollare; non nota: alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo osseo, neutropenia, neutropenia febbrile. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: anafilassi, edemaallergico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia, iperuricemia; non nota: diminuzione dell'appetito. Patologie delsistema nervoso. Comune: disartria, nistagmo; non comune: neuropatia periferica; non nota: neurotossicita', neurite, capogiro, cefalea. Patologie dell'occhio. Non nota: congiuntiviti (può essere associata a rash), congiuntiviti emorragiche reversibili con terapia a dosi elevate (fotofobia, bruciore, disturbi visivi, aumentata lacrimazione); comune: cheratite. Patologie cardiache. Molto raro: aritmia; non nota: pericardite; non nota: bradicardia sinusale. Patologie vascolari. Non nota:tromboflebite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Nonnota: polmonite, dispnea, dolore orofaringeo. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, infiammazione anale o ulcerazione della bocca, ulcera anale; comune: disfagia; non comune: pneumatosi cistoide intestinale, colite necrotizzante, peritonite; non nota: pancreatite, esofagite, ulcera esofagea. Patologie epatobiliari. Molto comune: funzione epatica anormale; comune: effetti reversibili sul fegato con livelli enzimatici aumentati; non nota: disfunzioni epatiche, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia, eruzione cutanea; comune:effetti indesiderati sulla pelle reversibili, come eritema, dermatitebollosa, orticaria, vasculite, ulcerazioni cutanee; non comune: prurito, bruciore dei palmi e sotto i piedi, lentiggine; molto raro: idrosadenite eccrina neutrofila; non nota: sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, pigmentazione, efelidi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e dell'osso. Molto comune: sindrome da citarabina; non comune: mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie. Comune: disfunzione renale; non nota: danno renale, ritenzione urinaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia; comune: tromboflebite nel sito di iniezione; non nota: dolore toracico, reazioni al sito di iniezione (dolore ed infiammazione nel tessuto sottocutaneo). Esami diagnostici. Molto comune: biopsia del midollo anormale, esame del sangue periferico anormale. Possono presentarsi variazioni della morfologia delle celluledel midollo osseo e degli strisci periferici. Dopo 5 giorni di infusione continua o di iniezioni acute di dosi da 50 mg/m^2 a 600 mg/m^2, la diminuzione dei globuli bianchi segue un andamento bifasico. Indipendentemente dalla conta iniziale, dalla dose o dai tempi di somministrazione, nelle prime 24 ore si presenta una diminuzione iniziale che raggiunge il nadir tra il settimo ed il nono giorno dalla somministrazione. In seguito si registra un breve aumento che raggiunge il picco intorno al dodicesimo giorno. Si ha poi una seconda e piu' profonda diminuzione che raggiunge il nadir tra il quindicesimo ed il ventiquattresimo giorno. Nei 10 giorni seguenti si presenta una rapida crescita fino a superare il livello basale. La riduzione piastrinica si registra dopo 5 giorni con un minimo tra il dodicesimo ed il quindicesimo giorno. Nei dieci giorni successivi si ha una rapida crescita fino a superare il livello basale. Sindrome da citarabina (Ara-C)(effetto immunoallergico). Febbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite e nausea possono manifestarsi 6-12 ore dalla somministrazione. I corticosteroidi possono essere considerati come profilassi e terapia. Se i sintomi della sindrome sono ritenuti trattabili, dovrebbe essere previsto sia l'impiego di corticosteroidi che la continuazione della terapia con citarabina. Effetti collaterali associati a trattamento intratecale. Il trattamento intratecale concitarabina raramente causa tossicita' sistemica. Gli effetti collaterali piu' frequenti sono nausea, vomito, febbre e mal di testa transitorio; questi effetti sono solitamente modesti e auto-limitanti. Raramente sono stati riportati meningismo, parestesia, paraplegia e convulsioni. La neurotossicita' dopo iniezione intratecale di citarabina e' stata attribuita ai conservanti, quindi le preparazioni contenenti conservanti non vanno utilizzate. Effetti indesiderati dovuti ad un trattamento con dosaggi elevati di citarabina, non autorizzati oltre a quelli visti con dosi convenzionali includono: la Citarabina somministrata secondo schemi posologici sperimentali elevati (2-3 g/m^2) ha provocato tossicita' grave a volte fatale a carico del S.N.C., dell'apparato gastrointestinale e dei polmoni (diversi da quella riscontrata con i regimi terapeutici convenzionali). Le reazioni avverse riportate in associazione alla terapia a dosi elevate sono elencate nella tabella qui sotto. Infezioni ed infestazioni. Non nota: ascesso al fegato. Disturbi psichiatrici. Non nota: alterazione della personalità. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: patologia cerebrale, patologia cerebellare, sonnolenza; non nota: coma, convulsione, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica. Patologie dell'occhio. Molto comune: patologia della cornea. Patologie cardiache. Non nota: cardiomiopatia, bradicardia sinusale. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome da distress respiratorio dell'adulto,edema polmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: colite necrotizzante; non nota: necrosi gastrointestinale, ulcera gastrointestinale, pneumatosi intestinale, peritonite. Patologie epatobiliari. Non nota: lesione epatica, iperbilirubinemia. Patologie della cute e del tessutosottocutaneo. Comune: esfoliazione della cute. Altre reazioni avverse. Tossicita' ematologica: vista come pancitopenia profonda che puo' durare 15-25 giorni con piu' grave aplasia del midollo osseo che viene osservata a dosi convenzionali.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non sono stati condotti studi sull'uso di citarabina nelle donne in gravidanza. Il medicinale ha azione teratogena in alcune specie animali. Questo medicinale deve essere utilizzato in gravidanza oin eta' fertile solo dopo aver preso in considerazione il potenziale beneficio ed il potenziale rischio sia per la madre sia per il feto. Neonati normali sono stati partoriti da pazienti trattate con citarabina durante la gravidanza (da sola o in associazione con altri farmaci);alcuni di questi neonati erano prematuri o avevano un basso peso allanascita. Alcuni dei neonati normali a seguito dell'esposizione alla citarabina sono stati monitorati dall'eta' di 6 settimane all'eta' di 7anni e non hanno mostrato anomalie. Un neonato apparentemente normalee' morto a 90 giorni a seguito di una gastroenterite. Le donne in eta' fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza. Uomini e donne devono utilizzare un contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Sono state riportate anomalie congenite, soprattutto quando il feto e' stato esposto alla terapia sistemica con citarabina durante il primo trimestre di gestazione. Queste anomalie comprendono alterazioni delle estremita' superiori ed inferiori e malformazioni delle estremita' e delle orecchie. Durante il periodo neonatale,nei neonati esposti alla citarabina in utero, sono stati riportati: pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alterazioni elettrolitiche, eosinofilia transitoria, elevati livelli di IgM e iperpiressia, sepsi e morte. Alcuni di questi neonati erano anche prematuri. Sono stati effettuati aborti terapeutici in donne in gravidanza che assumevano citarabina. Alcuni feti erano normali mentre altri hanno riportatoconseguenze fetali quali splenomegalia e trisomia di un cromosoma delgruppo C nel tessuto corionico. Per il rischio di potenziali anomalie, causate dalla terapia citotossica, particolarmente durante il primo trimestre di gestazione, le pazienti gia' gravide o che lo diventino durante il trattamento con il medicinale devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e consigliate sull'opportunita' di continuare o meno la gravidanza. Tale rischio, pur essendo presente, e' considerevolmente ridotto se la terapia viene iniziata durante il secondo oil terzo trimestre di gravidanza. Benche' neonati normali siano statipartoriti da pazienti trattate durante l'intero periodo della gravidanza, e' consigliabile che questi bambini vengano tenuti sotto osservazione medica. Allattamento. Non sono disponibili dati nell'uomo o nell'animale relativi alla escrezione di citarabina nel latte. E' buona norma pertanto interrompere l'allattamento o sospendere la terapia con ilfarmaco, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre. Fertilita'. Gli studi di fertilita' per valutare la tossicita' riproduttiva di citarabina non sono stati condotti. L'inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o azoospermia, puo' verificarsi nei pazienti che assumono citarabina, specialmente in associazione con gli agenti alchilanti. In generale, questi effetti sembrano essere correlati alla dose e durata della terapia e possono essere irreversibili. Dato che citarabina ha un potenziale mutageno, che puo' provocare un danno cromosomico negli spermatozoi umani, i pazienti maschi sottoposti atrattamento con citarabina e le loro partner devono essere avvertiti di usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a sei mesi dopo il trattamento.