CISPLATINO PFI EV 50MG 50ML Produttore: PFIZER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

CISPLATINO HOSPIRA SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

Cisplatino.

ECCIPIENTI

Mannitolo; sodio cloruro; NaOH 1N e/o HCl 1N per correggere il pH; acqua per preparazioni iniettabili q.b.

INDICAZIONI

Il Cisplatino somministrato come farmaco singolo o in associazione adaltri chemioterapici, e' indicato per il trattamento di: carcinoma germinale metastatico-non-seminoma; carcinoma avanzato e refrattario dell'ovaio; carcinoma avanzato e refrattario della vescica; carcinoma epidermoide della testa e del collo.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Pazienti con storia di reazioni allergiche al cisplatino o ad altri medicinali contenenti platino o ad un componente della formulazione; pazienti con mielosoppressione, in pazienti disidratati e quelli con precedenti problemi di disfunzione renale o con problemi all'udito in quanto cisplatino e' nefrotossico e neurotossico (in particolare ototossico). Tali tossicita' possono essere cumulative se queste problematichesono pre-esistenti la somministrazione; le pazienti che assumono cisplatino non devono allattare; la contemporanea somministrazione di vaccino per la febbre gialla e' controindicata; nei pazienti con disfunzioni renali, disturbi dell'udito, depressione del midollo osseo, durantela gravidanze o l'allattamento, o nei pazienti con anamnesi di ipersensibilita' al cisplatino o ad altri composti contenenti platino.

POSOLOGIA

Monoterapia per adulti e bambini: 50-100mg/m^2, in singola infusione endovenosa della durata di 6-8 ore, ogni 3-4 settimane; oppure, infusione lenta endovenosa di 15-20mg/m^2per 5 giorni, ogni 3-4 settimane. Il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti con depressione midollare.Il Cisplatino non contiene agenti batteriostatici. Per ridurre i rischi di contaminazione microbiologiche si raccomanda che ulteriori diluizioni vengano effettuate immediatamente prima dell'uso e che, dopo la preparazione della soluzione, si inizi l'infusione non appena possibile. L'infusione deve essere completata entro 24 ore dalla preparazione della soluzione e i residui devono essere eliminati. >>Terapia in associazione con altri farmaci. Il Cisplatino viene comunemente utilizzatoin associazione con i seguenti agenti citotossici. Per il trattamentodei tumori ai testicoli: vinblastina, bleomicina, actinomicina D; peril trattamento dei tumori dell'ovaio: ciclofosfamide, doxorubicina (adriamicina), esametilmelamina, fluorouracile; per il trattamento dei tumori alla testa e al collo: bleomicina, metotrexato. >>Trattamento successivo con cisplatino. La successiva dose di cisplatino non deve essere somministrata fino a quando: il valore della creatinina sierica non sia inferiore a 140 mmol/L e/o il valore dell'azotemia non sia inferiore a 9 mmol/L, e gli elementi corpuscolari del sangue non siano ad un livello accettabile (piastrine almeno 100.000/mm^3, globuli bianchi almeno 4.000/mm^3). Prima di iniziare il trattamento, e' consigliabileeffettuare un audiogramma e sottoporre il paziente a periodici controlli per diagnosticare un eventuale deterioramento dell'udito. >>Alterazioni della funzionalita' epatica: gli studi clinici condotti nell'uomo hanno indicato un forte assorbimento di cisplatino a livello epatico. Sono stati riportati elevati livelli di AST e di fosfatasi alcalina,con manifestazioni cliniche di tossicita' epatica. Il cisplatino deveessere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di disfunzioni epatiche. >>Alterazioni della funzionalita' renale: il cisplatino viene fortemente assorbito a livello renale e determina nefrotossicita'correlata alla dose e cumulativa. Il farmaco viene escreto principalmente nelle urine. L'emivita plasmatica del cisplatino e' prolungata edi livelli plasmatici sono fortemente elevati in caso di insufficienzarenale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di insufficienza renale. Il cisplatino e' controindicato in pazienti con livelli di creatinina superiori a 200 mmol/L. Non e' consigliato ripetere il trattamento fino a che i livelli di creatinina sierica non siano scesi al di sotto di 140 mmol/L e/o i livelli ematicidi azotemia non siano inferiori a 9 mmol/L. Si consiglia di idratare adeguatamente il paziente prima e per le 24 ore successive alla somministrazione del cisplatino, per assicurare una buona minzione e minimizzare la nefrotossicita'. Pretrattamento: il paziente puo' essere idratato con una infusione endovenosa di 2 litri di glucosio al 5% in soluzione salina da 1/2 a 1/3 Normale, per 2-4 ore. Somministrazione: il cisplatino deve essere diluito in almeno un litro di soluzione salina normale e somministrato per infusione per il periodo di tempo desiderato. Post-trattamento: e' importante mantenere un adeguato livello di idratazione e di minzione per 24 ore dopo l'infusione.

CONSERVAZIONE

Il prodotto e le soluzioni ricostituite vanno conservate tra i 15 gradi e i 25 gradi C. Non conservare in frigorifero. Tenere al riparo dalla luce. Il prodotto non contiene conservanti o agenti batteriostatici. I flaconcini devono percio' essere utilizzati una sola volta e gli eventuali residui di prodotto devono essere eliminati dopo l'uso.

AVVERTENZE

Il cisplatino reagisce con l'alluminio per formare un precipitato nero di platino. Tutti i set per infusione, aghi, cateteri e siringhe contenenti alluminio devono essere evitati. Un controllo e una gestione appropriata del trattamento e delle sue complicazioni sono possibili solo a fronte di una diagnosi adeguata e di esatte condizioni di impiego. Il cisplatino causa grave nefrotossicita' cumulativa. Un'escrezione di urina di 100 ml/h o maggiore tende a minimizzare la nefrotossicita'di cisplatino. Questo si puo' realizzare con un'idratazione preventiva di 2 litri di un'appropriata soluzione endovenosa, e da una simile idratazione post infusione. Se l'idratazione massiccia e' insufficientea mantenere adeguata l'escrezione di urina, puo' essere somministratoun diuretico osmotico. Sono stati segnalati casi gravi di neuropatie.Queste neuropatie possono essere irreversibili e possono manifestarsicon parestesia, areflessia e perdita propriocettiva e una sensazione di vibrazioni. E' stata riportata anche la perdita della funzione motoria. Un esame neurologico deve essere effettuato ad intervalli regolari. E' stata osservata ototossicita' in pazienti trattati con una singola dose di cisplatino di 50 mg/m^2, e si manifesta con tinnito e/o perdita dell'udito nella gamma di frequenza elevata; prima di iniziare laterapia e prima di successive dosi di cisplatino deve essere eseguitoun controllo accurato tramite audiometria. E' stata riportata anche tossicita' vestibolare, si possono verificare reazioni di ipersensibilita' che appaiono nella maggior parte dei casi durante l'infusione, e richiedono la sospensione dell'infusione e un appropriato trattamento sintomatico. Reazioni crociate, talvolta fatali, sono state riportate con tutti i composti del platino. La conta ematologica e la funzione epatica devono essere controllate a intervalli regolari. Negli esseri umani, in rari casi la comparsa di leucemia acuta ha coinciso con l'utilizzo di cisplatino, che era in genere associato con altri agenti leucemogeni. Cisplatino e' un agente mutageno nei batteri e provoca aberrazioni cromosomiche in colture su cellule animali. La concerogenicita' e' possibile ma non e' stata dimostrata. Cisplatino e' teratogeno ed embriotossico nei topi. Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilita' di stravaso, si raccomanda di controllare attentamente il sito di infusione per la possibilita' di infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. Al momento, non si conosce un trattamento specifico per le reazioni da stravaso. Questo agente citostatico ha mostrato una tossicita' piu' marcata di quanto di solito si osserva in chemioterapia antineoplastica. La tossicita' renale, che e' cumulativa, e' grave e richiede particolari precauzioni durante la somministrazione. Nausea e vomito possono essere intensi e richiedono un adeguato trattamento antiemetico. Deve essere esercitata una stretta sorveglianza relativamente a reazioni di ototossicita', mielodepressione e reazioni anafilattiche. Sono essenziali precauzioni quando si maneggia la soluzione di cisplatino. In caso di esposizione accidentale al prodotto sono possibili lesioni cutanee. Si consiglia di indossare guanti. Nel caso in cui la soluzione di cisplatino entrasse in contatto con la pelle o le mucose, lavare la pelle o le mucose energicamente con acqua e sapone. Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la limpidezza della soluzione e l'assenza di particelle. L'insufficienza renale relativa alla dose totale e correlata alla dose singola, costituisce la principale limitazione di dosaggio del cisplatino. Le modificazioni piu' comunemente osservate sono una caduta del volume di filtrazione glomerulare, che provoca l'elevazione dei livelli di creatinina sierica e la riduzione dell'effettivo flusso plasmatico a livello renale. L'idratazionepre e post- trattamento puo' ridurre la nefrotossicita'. Prima di iniziare un nuovo ciclo di trattamento, la funzione renale deve essere tornata a valori normali. Anche la tossicita' a livello ematico e' correlata alla dose singola e al dosaggio totale. I livelli piu' bassi di piastrine e di leucociti circolanti si osservano generalmente dopo 18-23 giorni. Nella maggior parte dei pazienti il recupero avviene entro il trentanovesimo giorno. Leucopenia e trombocitopenia sono piu' marcate con la somministrazione di dosi superiori a 50mg/m^2. Non devono essere effettuati ulteriori cicli di trattamento con cisplatino fino a che le piastrine non abbiano raggiunto livelli di oltre 100.000/mm^3e i globuli bianchi, livelli superiori a 4.000/mm^3. L'anemia, si verificain un significativo numero di pazienti, generalmente dopo vari cicli di trattamento. Nei casi gravi, si possono rendere necessarie trasfusioni di globuli rossi. A seguito della somministrazione del cisplatino e' stato segnalato un caso di anemia emolitica con test di Coombs positivo. Ulteriori cicli di trattamento con cisplatino in pazienti con sensibilizzazione a questo farmaco, possono causare aumento dell'emolisi. I casi di ipomagnesiemia sono frequenti e probabilmente dovuti a danni ai tubuli renali, che provocano una perdita di ioni di magnesio. Sipossono verificare casi di ipocalcemia secondaria, con conseguente tetania. E' necessario tenere sotto controllo gli elettroliti. Casi di neuropatia periferica, ipotensione posturale, sindromi miasteniche, convulsioni e perdita della vista si possono verificare, specialmente dopo trattamento prolungato con il cisplatino. Si raccomanda l'interruzione del trattamento, nel caso si dovessero manifestare questi sintomi. Reazioni di tipo anafilattico, si sono verificate occasionalmente. I pazienti con anamnesi di atopia familiare sono particolarmente esposti al rischio che tali reazioni si manifestino. Il Cisplatino deve esseresomministrato sotto controllo medico specialistico, esclusivamente incentri specializzati e opportunamente attrezzati. Al fine di minimizzare il rischio di nefrotossicita', si consiglia di idratare il paziente prima, durante e dopo il trattamento con il cisplatino. Prima del trattamento iniziale e quindi dopo le dosi successive, si consiglia di tenere sotto controllo i seguenti parametri: funzionalita' renale, incluso il volume di filtrazione glomerulare; azoto ureico ematico; creatinina sierica e clearance della creatinina; acido urico; elettroliti per evidenziare eventuale ipomagnesiemia, ipocalcemia o ipofosfatemia; funzionalita' uditiva; globuli rossi, globuli bianchi e piastrine; funzionalita' epatica e condizioni neurologiche. Si consiglia di tenere sotto stretto controllo i pazienti in trattamento con il cisplatino per la possibilita' che si verifichino reazioni di tipo anafilattoide; i mezzi ed i farmaci necessari al trattamento di tali reazioni devono essere immediatamente disponibili.

INTERAZIONI

Sostanze nefrotossiche: la co-somministrazione di medicinali nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B o mezzidi contrasto) o ototossici (ad esempio aminoglicosidi) potenzia l'effetto tossico del cisplatino sui reni. Durante o dopo il trattamento con cisplatino si raccomanda cautela con sostanze eliminate prevalentemente per via renale, come ad esempio agenti citostatici come la bleomicina e il metotrexato, a causa della potenziale riduzione dell'eliminazione renale. La tossicita' renale di ifosfamide puo' essere maggiore se usato in combinazione con cisplatino o in pazienti che in precedenzahanno ricevuto cisplatino. In alcuni casi, dopo il trattamento con cisplatino in combinazione con bleomicina ed etoposide, e' stata riscontrata una riduzione dei valori di litio del sangue. Si raccomanda pertanto di monitorare i valori di litio. Sostanze ototossiche: la co-somministrazione di sostanze ototossiche (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell'ansa) potenzia l'effetto tossico del cisplatino sulla funzione uditiva. Fatta eccezione per i pazienti trattati con dosi di cisplatino superiore a 60 mg/m^2, la cui secrezione urinaria e' inferiore a 1000 ml per 24 ore, non dovrebbe essere applicata nessuna diuresi forzata con diuretici dell'ansa considerando i possibili danni per l'apparato renale e l'ototossicita'. I fosfamide puo' aumentare la perdita dell'udito a causa di cisplatino. Vaccini vivi attenuati: il vaccino contro la febbre gialla e' strettamente controindicato a casua del rischiodi malattia sistemica fatale da vaccinazione. In considerazione del rischio di malattia generalizzata, si consiglia di utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile. Anticoagulanti orali: in caso di utilizzo contemporaneo di anticoagulanti orali, si consiglia di controllare regolarmente l'INR. Antistaminici, fenotiazine e altro: l'uso contemporaneo di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozine, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi puo' mascherare i sintomi di otototossicita' (come vertigini e tinnito). Sostanze antiepilettiche: leconcentrazioni sieriche di farmaci anticonvulsivanti possono rimanerea livelli subterapeutici durante il trattamento con cisplatino. Combinazione piridossina + altretamina: durante uno studio randomizzato deltrattamento del carcinoma ovarico avanzato, il tempo di risposta e' stato sfavorevolmente influenzato quando piridossina e' stata usata in combinazione con altretamina (Esametilmelamina) e cisplatino. Paclitaxel: il trattamento con cisplatino prima di un'infusione di paclitaxel potrebbe ridurre la clearance del paclitaxel del 33% e quindi intensificare la neurotossicita'. Farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici, quali gli antibiotici aminoglicosidici o i diuretici dell'ansa, possono aggravare gli effetti nefrotossici ed otototssici del cisplatino. Il cisplatino interagisce con l'alluminio, formando un precipitatonero. Aghi, siringhe, cateteri o set per somministrazione E.V. che contengono alluminio, non devono essere utilizzati per la somministrazione del cisplatino.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: moltocomune (>= 1/10): comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune (>= 1/1,000 a < 1/100); rari (>= 1/10,000 a <= 1/1,000); molto rari (<= 1/10,000);non nota. Infezioni e infestazione. Non nota: infezione; comune: sepsi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: insufficienzamidollare, trombocitopenia, leucopenia, anemia; non nota: anemia emolitica positiva al test di Coombs. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Rara: leucemia acuta. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni anafilattoidi. Disturbi endocrini Patologie endocrine. Non nota: amilasi ematica aumentata, secrezione inappropriata di ormone antidiuretico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: disidratazione, ipopotassiemia, ipofosfatemia, iperuricemia, ipocalcemia, tetania; non comune: ipomagnesemia; molto comune: iponatremia. Patologie del sistema nervoso. Non nota: accidenti cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, ageusia, arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonomica; rara: convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile. Patologie dell'occhio. Non nota: visione offuscata, cecita' per i colori acquisita, cecita' corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: ototossicita'; non nota: tinnito, sordita'. Patologie cardiache. Non nota: disturbi cardiaci; comune: aritmia, bradicardia, tachicardia; rara: infarto del miocardio; molto rara: arresto cardiaco. Patologie vascolari. Non nota: microangiopatia trombotica (sindrome uremica emolitica), fenomeno di Raynaud. Patologie gastrointestinali. Non nota: vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea; rara: stomatite. Patologie epatobiliari. Non nota: aumento degli enzimi epatici, bilirubinemia aumentata. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: embolia polmonare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: rash, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.Non nota: spasmi muscolari. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale acuta, insufficienza nella funzione renale, disturbo tubulare renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: spermatogenesi anomala. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sedi di somministrazione. Non nota: piressia (molto comune), astenia, malessere, stravaso in sede di iniezione. La nefrotossicita' e' cumulativa e correlata alla dose ed e' l'effetto tossico piu' limitante per il paziente. La tossicita' renale tende a essere piu' persistente e grave con il ripetersi dei cicli di trattamento fino adiventare irreversibile. Puo' verificarsi una lieve tossicita' a livello del midollo osseo, provocando sia leucopenia che trombocitopenia e, in seguito, anemia. Questi effetti sono solitamente reversibili dopol'interruzione del trattamento. Reazioni di tipo anafilattico sono state riportate in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento conil cisplatino. Tali reazioni consistono principalmente in edema facciale, broncospasmo, tachicardia, eruzioni cutanee e ipotensione. Le reazioni si manifestano solitamente entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco e possono essere controllate con la somministrazione E.V. di adrenalina, corticosteroidi e/o antistaminici. Nel 10-30% dei pazienti, si possono verificare tinnito e/o perdita dell'udito alle alte frequenze (> 4.000 Hz). La perdita dell'udito puo' essere unilaterale o bilaterale. Anche l'ototossicita' e' dose correlata e cumulativa e puo' essere piu' grave nei bambini. La funzionalita' uditiva deve essere tenuta sotto stretto controllo durante il trattamento. Si possonoverificare, oltre che ipofosfatemia, casi di ipomagnesiemia e ipocalcemia, che si manifestano con irritazione muscolare e crampi, cloni, tremori, spasmo carpopedale e/o tetano. Quale aspetto della nefrotossicita' si puo' manifestare iperuricemia, particolarmente a dosi superioria 50 mg/m^2. Il picco dei livelli ematici viene raggiunto 3-5 giorni dopo la somministrazione del farmaco. E' possibile somministrare allopurinolo per ridurre i livelli sierici di acido urico. Neuropatie periferiche, che si manifestano come parestesia, areflessia e perdita dellapropriocezione e della sensazione vibratoria si possono verificare, specialmente se il cisplatino viene somministrato a dosi piu' elevate opiu' frequentemente di quanto non sia consigliato. La neuropatia puo'insorgere o progredire anche dopo l'interruzione del trattamento. Queste neuropatie costituiscono un fattore dose-limitante e possono essere irreversibili. La tossicita' a livello della retina si manifesta convisione offuscata ed alterazione della percezione dei colori. Sono stati riportati casi di nevrite ottica in seguito a somministrazione di cisplatino. Durante la terapia con il cisplatino alle dosi raccomandate possono verificarsi aumenti transitori degli enzimi epatici e della bilirubina. Altre tossicita': sia pure raramente, sono stati riportaticasi di tossicita' vascolare con la somministrazione di cisplatino inassociazione ad altri farmaci antineoplastici. Le manifestazioni osservate sono eterogenee includendo, tra l'altro, infarto miocardio, ictus, arterite cerebrale e sindrome emolitico-uremica. Infine, la somministrazione accidentale di cisplatino nei tessuti perivascolari puo' darluogo a reazioni locali di entita' variabile, dipendenti dalla concentrazione del farmaco, che possono esitare in cellulite, fibrosi e necrosi.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Cisplatino puo' essere tossico per il feto quando somministrato ad una donna incinta. Durante il trattamento con cisplatino e per almeno i successivi 6 mesi, devono essere intraprese misure appropriate per evitare la gravidanza; questo vale per i pazienti di entrambi i sessi. E'raccomandata una consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo la cessazione del trattamento. Dal momento che un trattamentocon cisplatino puo' causare sterilita' irreversibile, si raccomanda che gli uomini che desiderino diventare padri in futuro, chiedano consiglio sulla crioconservazione di sperma prima del trattamento. Il cisplatino viene escreto nel latte materno. I pazienti trattati con cisplatino non devono allattare. Il cisplatino ha dimostrato di essere mutagenico nelle colture batteriche e produce alterazioni cromosomiche nellecolture tissutali di cellule animali. Nei topi, il cisplatino ha azione teratogena ed embriotossica; pertanto, non e' raccomandata la somministrazione di questo prodotto in donne gravide. Le donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive e la somministrazione del cisplatino va effettuata solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia. Nel caso di pazienti che restino gravide durante la terapia con il cisplatino, esse dovranno essere informate dei rischi per il feto. Non e' noto se il cisplatino vengaescreto nel latte materno. Tuttavia, a causa del potenziale rischio per il neonato, si raccomanda di interrompere l'allattamento durante laterapia con il farmaco.