AZATIOPRINA HEX 50CPR RIV 50MG Produttore: SANDOZ SPA

DENOMINAZIONE

AZATIOPRINA HEXAL 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze anti neoplastiche ed immunosoppressive.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di azatioprina. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 85,50 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K25, silice colloidale diossido, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, cellulosa microcristallina, macrogol stearato 400, talco. Colorante: titanio diossido (E 171).

INDICAZIONI

Azatioprina Hexal e' utilizzata come agente immunosoppressivo ed antimetabolita sia da sola che, piu' comunemente, in associazione ad altrimedicinali (solitamente cortisonici) e con tecniche che influenzano la risposta immunitaria. L'effetto terapeutico puo' essere evidente solo dopo settimane o mesi e puo' comportare una riduzione della posologia degli steroidi, riducendo cosi' la tossicita' associata agli alti dosaggi e all'uso prolungato dei cortisonici. Azatioprina Hexal, in associazione con i cortisonici e/o con altri medicinali e tecniche immunosoppressive, e' indicata per prolungare la sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto trapianti d'organo, come ad esempio trapianto renale, cardiaco ed epatico. Riduce inoltre la necessita' di cortisonici neipazienti che hanno ricevuto un trapianto renale. Azatioprina Hexal e'indicata nel trattamento delle forme da moderate a gravi delle malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD) (morbo di Crohn o colite ulcerosa) nei pazienti nei quali sia richiesta la terapia corticosteroidea, nei pazienti che non tollerano la terapia corticosteroidea o nei pazienti refrattari ad altre terapie standard di prima linea. Azatioprina Hexal, sia da sola che piu' comunemente in associazione con i cortisonici e/o altri medicinali e con altre tecniche, e' stata utilizzata con beneficio clinico (che puo' comprendere la riduzione della dose o l'interruzione dei cortisonici) in una percentuale di pazienti affetti dalle seguenti patologie: artrite reumatoide grave, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite e polimiosite, epatite cronica attiva autoimmune, pemfigo volgare, poliarterite nodosa, anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L'ipersensibilita' alla 6-mercaptopurina deve allertare il medico di una probabile ipersensibilita' all'azatioprina.

POSOLOGIA

Posologia: quando la somministrazione orale e' impraticabile, un'iniezione di azatioprina puo' essere somministrata solo per via endovenosa, tuttavia, questa somministrazione deve essere interrotta non appena la terapia orale puo' essere nuovamente tollerata. Si deve consultare la letteratura medica specialistica come guida relativa all'esperienzaclinica in condizioni particolari. Popolazioni. Adulti. Trapianti: a seconda del regime di immunosoppressione adottato, si puo' somministrare fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die nel primo giorno di terapia, per via orale o per via endovenosa. La dose di mantenimento e' compresa tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustata secondo le esigenze cliniche e la tollerabilita' ematica. La terapia con azatioprina deve essere continuata indefinitamente, sia pure a dose bassa, per evitare il rischio di rigetto del trapianto. Altre indicazioni: nelle altre indicazioni, in generale la dose iniziale e' compresa tra 1e3 mg/kg di peso corporeo/die, e deve essere aggiustata, entro questi limiti, a seconda della risposta clinica (che puo' non essere evidente per settimane o mesi) e secondo la tollerabilita' ematica. Quando la risposta terapeutica e' evidente, occorre considerare la possibilita' di ridurre la dose di mantenimento al livello posologico piu' basso compatibile con il mantenimento della risposta terapeutica. Se la condizione del paziente non migliora entro 3 mesi, deve essere considerata lapossibilita' di sospendere il medicinale. Tuttavia, nei pazienti con malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD), deve essere presa in considerazione una durata del trattamento non inferiore ai 12 mesi in quanto una risposta al trattamento puo' non essere clinicamente evidente prima di 3-4 mesi di trattamento. La dose di mantenimento richiesta puo' variare da meno di 1 mg/kg di peso corporeo/die fino a 3 mg/kg di peso corporeo/die in base alla condizione clinica da trattare ealla risposta individuale del paziente, inclusa la tollerabilita' ematica. Popolazione pediatrica. Trapianti: la posologia nei bambini e' la stessa degli adulti (vedere paragrafo 4.2 Adulti - Trapianti). Altreindicazioni: la posologia nei bambini e' la stessa degli adulti (vedere paragrafo 4.2 Adulti - Altre indicazioni). Bambini in sovrappeso: ibambini che sono considerati in sovrappeso possono necessitare di dosi al livello piu' alto del range posologico e pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento (vedere paragrafo5.2). Popolazione anziana: l'esperienza di somministrazione di azatioprina nei pazienti anziani e' limitata. Sebbene i dati disponibili nonevidenzino che l'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani sia piu' alta di quella negli altri pazienti trattati con azatioprina, si consiglia di monitorare la funzionalita' renale ed epatica edi considerare la riduzione della dose in presenza di danno (vedere paragrafo 4.2). Danno renale: poiche' la farmacocinetica di azatioprinanon e' stata formalmente studiata nei pazienti con compromissione renale, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla dose.Poiche' la compromissione della funzionalita' renale puo' portare ad una eliminazione piu' lenta di azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati alla dose (vedereparagrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Compromissione epatica: poiche' la farmacocinetica di azatioprina non e' stata formalmente studiata nella compromissione epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla dose. Poiche' la compromissione della funzionalita' epatica puo' portare ad una eliminazione piu' lenta di azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali nei pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati alla dose (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Pazienti con deficit di TPMT: pazienti con attivita' scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) ereditaria, presentano un rischio maggiore di grave tossicita' da azatioprina a seguito di dosi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose.Non e' stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT puo' tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Interazioni farmaceutiche con altri medicinali: quando in concomitanza ad azatioprina sono somministrati inibitori della xantina ossidasi, come l'allopurinolo, e' essenziale che venga somministrato solo il 25% della dose abituale di azatioprina, in quanto l'allopurinolo riduce la velocita' del catabolismodi azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con variante di NUDT15: i pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicita' severa da 6 mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, inparticolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). E' possibile valutare l'opportunita' di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con 6-mercaptopurina. In ogni caso, e' necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo. Modo di somministrazione: per uso orale. Azatioprina puo' essere assunta con cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. Alcuni pazienti possono manifestare nausea quando assumono azatioprina per la prima volta. Con la somministrazione orale, la nausea sembra migliorare se le compresse vengono somministrate dopo i pasti. Tuttavia, la somministrazione di azatioprina dopo i pasti puo' ridurre l'assorbimento orale e pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell'efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere paragrafo 4.5). L'azatioprina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di latte o di derivati del latte (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

L'immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialita' di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto, non e' raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo lafine del trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina e' sconsigliata.La ribavirina puo' ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicita' di azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio: l'uso di azatioprinapresenta rischi potenziali. Deve essere prescritta solo se il paziente puo' essere adeguatamente controllato per gli effetti tossici durante tutta la durata della terapia. Particolare attenzione deve essere prestata nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre la dose dimantenimento al minimo richiesto per la risposta clinica. Durante le prime otto settimane di terapia si devono eseguire esami emocromocitometrici, inclusa la conta delle piastrine, almeno settimanalmente o piu' frequentemente se vengono utilizzate alte dosi o in presenza di gravi alterazioni della funzionalita' renale e/o epatica. La frequenza degli esami emocromocitometrici puo' essere ridotta nel prosieguo della terapia, ma si suggerisce di effettuarli mensilmente o almeno ad intervalli di non piu' di 3 mesi. Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti a cui viene somministrata azatioprina devono essere istruiti a riferire immediatamente al propriomedico curante qualsiasi evidenza di infezioni, facilita' all'evenienza di emorragie o ematomi inattesi o altre manifestazioni che possano essere legate a depressione midollare. La soppressione midollare e' reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente. Azatioprina e' epatotossica e si devono monitorare routinariamente i test difunzionalita' epatica. Un monitoraggio piu' frequente puo' essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche. Il paziente deve essere istruito ad interrompere l'azatioprina immediatamente se compare ittero. Pazienti con deficit di TPMT Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo dell'azatioprina e inclini a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con l'azatioprina. Questo problema puo' essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea con medicinali che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. In individui trattati con 6-mercaptopurina (il metabolita attivo diazatioprina) in combinazione con altri agenti citotossici, e' stata anche riportata una possibile associazione tra una diminuita attivita' del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie (vedere paragrafo 4.8). Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbenetali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicita' grave. Pertanto, l'attento monitoraggio della conta ematica e' sempre necessario. Puo' essere necessario ridurre la dose di azatioprina quando questo medicinale e' associato ad altri medicinali per i quali la tossicita' primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5Agenti citostatici/mielosoppressivi). Ipersensibilita' I pazienti che pensano di aver avuto in passato una reazione da ipersensibilita' alla 6-mercaptopurina non devono usare il suoprofarmaco azatioprina e viceversa a meno che il paziente non abbia confermato con test allergologici l'ipersensibile al medicinale responsabile e abbia avuto risultati negativi per l'altro. Danno renale e/o compromissione epatica: si consiglia cautela durante la somministrazione di azatioprina in pazienti con danno renale e/o epatico. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione della dose iniziale e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2). Sindrome di Lesh-Nyhan: esperienze limitate suggeriscono che l'azatioprina non dia benefici ai pazienti con deficienza di ipoxantina guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesh-Nyhan). Pertanto, considerate le anomalie del metabolismo in tali pazienti, non e' prudente raccomandare la somministrazione di azatioprina in questi pazienti. Mutagenicita': sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina.E' difficile stabilire il ruolo dell'azatioprina nello sviluppo di tali anomalie. Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomaliafisica e' stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina (vedere paragrafo 4.6). Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi. Cancerogenesi: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui azatioprina, hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignita', in particolare tumori della pelle (melanoma e non-melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumori della cervice uterina in situ. L' aumentato del rischio sembra essere correlato al grado ed alla durata dell'immunosoppressione. E' stato segnalato che la sospensione dell'immunosoppressione puo' favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi. Di conseguenza si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiche' potrebbe causare disordini linfoproliferativi, alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associate al virus di Epstein-Barr (EBV). I pazienti in trattamento con piu' agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovra-immunosoppressione; pertanto, tale terapia deve essere mantenuta al piu' basso livello efficace. Poiche' in tali pazienti e' usuale l'incremento del rischio di tumori cutanei, si deve limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta, e i pazienti devono indossare un abbigliamento protettivo eutilizzare creme solari ad elevato fattore di protezione. Sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando azatioprinae' stata utilizzata da sola o in combinazione ad agenti anti-TNF o altri immunosoppressori.

INTERAZIONI

Cibo, latte e derivati del latte: la somministrazione di azatioprina con cibo puo' diminuire leggermente l'esposizione sistemica; tuttavia,e' improbabile che questo possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, azatioprina puo' essere assunta con o senza cibo,ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e puo' portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche della 6- mercaptopurina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Vaccini: l'attivita' immunosoppressiva diazatioprina potrebbe dar luogo ad una rispostaatipica e potenzialmente negativa ai vaccini vivi. Pertanto, e' raccomandato che tali pazienti non ricevano vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con azatioprina (vedere paragrafo 4.4).E' probabile una riduzione della risposta ai vaccini inattivati e unatale risposta e' stata osservata al vaccino dell'epatite B in pazienti trattati con l'associazione azatioprina e corticosteroidi. Un limitato studio clinico ha mostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano in modo negativo la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come valutato sulla base alla concentrazione media anticorpale specifica anti-capsulare. Effetti di medicinali concomitanti su azatioprina. Ribavirina: la ribavirina inibisce l'enzima inosinamonofosfato deidrogenasi (IMPDH), causando una piu' bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E' stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto, la somministrazione concomitante non e' consigliata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Agenti citostatici/mielosoppressivi (vedere paragrafo 4.4): la somministrazione concomitantedi agenti citostatici, o medicinali che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata.Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo. Sono stati riportati casi che suggeriscono che la comparsa di anomalieematologiche puo' essere dovuta alla concomitante somministrazione diazatioprina e ACE inibitori. Vi sono indicazioni che cimetidina e indometacina possono avere effetto mielosoppressivo, che puo' essere incrementato dalla somministrazione concomitante di azatioprina. Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantino-ossidasi: in base ai dati clinici, altri inibitori della xantino-ossidasi, qualifebuxostat, possono prolungare l'attivita' di azatioprina, causando eventualmente un aumento della soppressione del midollo osseo. La somministrazione concomitante non e' raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose di azatioprina. Aminosalicilati: vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto, puo' essere necessario considerare dosi piu' basse di azatioprina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici (vedere anche paragrafo 4.4). Metotressato: il metotressato (20 mg/m^2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m^2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e93% rispettivamente. Pertanto, quando l'azatioprina e' somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria. Infliximab: e' stata osservata un'interazione tra azatioprina e infliximab. I pazienti che assumono azatioprina hanno manifestato aumenti transitori di livellidi 6-TGN (nucleotide a 6 tioguanina, un metabolita attivo di azatioprina) e una diminuzione della conta media dei leucociti nelle settimaneiniziali a seguito dell'infusione di infliximab, che sono tornati ai livelli precedenti, dopo 3 mesi. Agenti bloccanti neuromuscolari: vi e' evidenza clinica che azatioprina antagonizza l'effetto di rilassantimuscolari non depolarizzanti. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti non deoplarizzanti e hanno mostrato che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto da agenti depolarizzanti (vedere paragrafo 4.4). Effetti di azatioprina su altri medicinali. Anticoagulanti: e' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell'acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto, possono essere necessarie dosi piu' alte dell'anticoagulante. Si raccomanda di monitorare attentamente i test di coagulazione quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza deglieffetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell'indicazione. Le reazioni avverse piu' importanti includono depressione del midollo osseo, che si manifesta piu' frequentemente come leucopenia, trombocitopenia o anemia; infezioni virali, fungine e batteriche; danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilita', sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Elenco delle reazioni avverse. La seguente convenzione e' stata usata per la classificazione della frequenza: molto comune (>=1/10),comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressori; non comune: infezioni virali, fungine e batteriche inaltre popolazioni di pazienti, infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia; molto rara: casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC sono stati riportati a seguito dell'uso di azatioprina in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Rara. Neoplasie, inclusi disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non-melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ, leucemia mieloide acuta, mielodisplasia (vedere anche paragrafo 4.4); non nota: linfoma epatosplenico a cellule t (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: depressione del midollo osseo, leucopenia; comune: trombocitopenia; non comune: anemia; rara: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni di ipersensibilita'; molto rara: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto rara: polmoniti reversibili. Patologiegastrointestinali. Comune: nausea; non comune: pancreatiti; molto rara: colite, diverticolite e perforazione dell'intestino riportate in pazienti sottoposti a trapianto, diarrea grave nella popolazione con malattie infiammatorie dell'intestino. Patologie epatobiliari. Non comune: colestasi; rara: danno epatico pericoloso per la vita. Esami diagnostici. Non comune: test di funzionalita' epatica anormale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Rara: alopecia; non nota: dermatosi neutrofilica febbrile acuta (sindrome di Sweet), fotosensibilita'. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Infezioni ed infestazioni: i pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilita' ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche con varicella herpes zoster, epatite B ed altri agenti infettivi (vedere anche paragrafo 4.4). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta emielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche). Patologie del sistema emolinfopoietico: l'azatioprina puo' essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata,piu' frequentemente in forma di leucopenia, ma anche a volte di anemia e trombocitopenia, e raramente di agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene in particolare nei pazienti predisposti alla mielotossicita', quali i pazienti con deficienza di TPMT e con insufficienza renale o epatica, pazienti in trattamento con allopurinoloche non riducono la dose di azatioprina. La terapia con azatioprina e' stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globulirossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia della serie eritroide. Disturbi del sistema immunitario: sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di azatioprina, varie sindromi cliniche, che sembrano essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilita'. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, capogiri, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, eritema nodoso, vasculite, mialgie, artralgie, ipotensione, alterazioni della funzionalita' renale, alterazioni dellafunzionalita' epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari). Inmolti casi la ripresa del trattamento con azatioprina ha confermato l'associazione con il farmaco. La sospensione immediata del trattamentocon azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi. Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi di decesso molto rari. A seguito di reazioni di ipersensibilita' ad azatioprina, si deveattentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessita' di continuare la somministrazione di azatioprina. Patologie gastrointestinali: alcuni pazienti hanno manifestato nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti. Tuttavia, la somministrazione delle compresse di azatioprina dopo i pasti puo' ridurre l'assorbimento orale, pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell'efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafo 4.2, 4.5 e 5.2). Complicanze gravi, quali colite, diverticolite eperforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia, l'eziologia non e' chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattati con azatioprina per malattie infiammatorie dell'intestino e' comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilita' che la esacerbazione dei sintomi possa essere correlata al medicinale. E' stata osservata pancreatite in una bassa percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, in particolare in quellisottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali. Patologie epatobiliari: sono state osservate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasie deterioramento della funzionalita' epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati sull'uso dell'azatioprina in donne in gravidanza sono limitati. E' stato osservato il verificarsi di una notevole trasmissione transplacentare e transamniotica di azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto. Studi su animali hanno mostrato tossicita'riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Azatioprina non deve essere somministrata a pazienti che sono in gravidanza o stanno pianificando una gravidanza a breve senza una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapicicitotossici, si devono consigliare adeguati metodi contraccettivi quando ad uno dei partner viene somministrata azatioprina. Donne in eta' fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne: a causa del potenziale genotossico dell'azatioprina (vedere paragrafo 5.3), le donne in eta' fertile dovrebbero utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con azatioprina e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non avere figli durante il trattamento con azatioprina e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento. Mutagenicita': sono state dimostrate anomalie cromosomiche, che scompaiono con iltempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica e' stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina. Azatioprina e la luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi (vedere paragrafo 4.4). In seguito all'esposizione della madre ad azatioprina, soprattutto in associazione a corticosteroidi, sono stati segnalati casi di nascite premature e di neonati sottopeso alla nascita. Si sono anche verificati casi di aborto spontaneo in seguito ad esposizione materna o paterna all'azatioprina. Sono state segnalate leucopenia e/o trombocitopenia in una percentuale di neonati, alle cui madri era stata somministrata azatioprina nel corso della gravidanza. Durante la gravidanza si consiglia di prestare maggiore attenzione al monitoraggio ematologico. Allattamento: 6-mercaptopurina e' stata rilevata nel colostro e nel latte delle donne trattate con l'azatioprina. I dati disponibili evidenziano che i livelli escreti nel latte materno sono bassi. In base ai limitati dati disponibili, il rischio per i neonati/lattanti e' improbabile, tuttavia non puo' essere escluso.Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di evitare l'allattamento a meno che i benefici non superino i potenziali rischi. Se si decide comunque di allattare, poiche' 6-mercaptopurina e' un potente immunosoppressore, il neonato allattato deve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicita', pancreatite e altri sintomi di esposizione alla 6-mercaptopurina. Fertilita': l'effetto specifico della terapia con azatioprinasulla fertilita' umana non e' noto.