ARAVA 3CPR RIV 100MG Produttore: SANOFI SRL

DENOMINAZIONE

ARAVA 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 100 mg di leflunomide. Eccipienti con effettinoti: ogni compressa contiene 138,42 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo delle compresse: amido di mais, povidone (E1201), crospovidone(E1202), talco, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosio monoidrato. Rivestimento: talco (E553b), idrossipropilmetilcellulosa (E464), titanio biossido (E171), macrogol 8000.

INDICAZIONI

La leflunomide e' indicata nel trattamento di pazienti adulti affettida: artrite reumatoide attiva, come "farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia" (DMARD, Disease-Modifying Antirheumatic Drug), artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4) puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomide o ad uno qualsiasidegli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; pazienti con insufficienza epatica; - Pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio AIDS); pazienti con funzionalita' midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall'artrite reumatoide o dall'artrite psoriasica; pazienti con infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4); pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perche' in tale gruppo di pazientinon sono disponibili sufficienti esperienze cliniche; pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica; donne in gravidanza o donne in eta' feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza e' controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/L (vedere paragrafo 4.6). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza; donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da specialisti esperti nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica.Alanina aminotransefari (ALT) o glutammico piruvico transaminasi sierica (SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllatisimultaneamente e con la stessa frequenza: prima dell'inizio della terapia con leflunomide, ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.4). Posologia. Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide viene di solito iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. Evitare si somministrare la dose di carico puo' diminuire il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.1). La dose di mantenimento raccomandata va da 10 a 20 mg una volta al giorno in funzione della gravita' (attivita') della malattia. Artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata e' di 20 mg di leflunomide una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). Normalmente l'effetto terapeutico si manifesta dopo 4-6 settimane di trattamento e puo' ulteriormente incrementare entro 4-6 mesi. Non e' previsto alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Non e' necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di eta' superiore ai 65 anni. Popolazione pediatrica: Arava non e' raccomandato nei pazienti di eta' inferiore ai 18 anni poiche' l'efficacia e lasicurezza nell'artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione: le compresse di Arava sono per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere con sufficiente quantita' di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non e' influenzato dall'assunzione di cibo.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale.

AVVERTENZE

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) non e' consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicita', ematotossicita' o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide e' stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout. Tale procedura puo' essere ripetuta se clinicamente necessario. Per le proceduredi washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6. Reazioni epatiche: rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite. I livelli di ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, lariduzione della dose di Arava da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l'aumento e' maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati. Data la possibilita' di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall'assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento conleflunomide. Poiche' il metabolita attivo della leflunomide, A771726,presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Arava e' controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ematologiche: unitamente ai livelli di ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere eseguito prima dell'inizio del trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalita' del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attivita' del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche e' aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Arava e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di Arava. Associazione con altri trattamenti: l'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (peresempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l'azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del TNF-alfa non e' stato ancoraadeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato - vedere paragrafo 4.5). Non si conosce il rischio associato ad una terapia in associazione, in particolare per un trattamento a lungotermine. Poiche' tale terapia puo' causare tossicita' additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicita'), l'associazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexato) non e' consigliabile. La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non e' raccomandata, poiche' leflunomide e' il composto precursore di teriflunomide. Passaggio ad altre terapie: poiche' la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout (vedere sotto) puo' aumentare la possibilita' di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioe' interazioni cinetiche, tossicita' d'organo).Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l'inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. Reazioni cutanee: in caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cosi' gravi, devono essere sospesi Arava ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo e' essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide e' controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3). Dopo l'uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione in relazione alla malattia e all'anamnesi del paziente. Nei pazienti, durante la terapia con leflunomide, si possono verificare ulcerecutanee. Nel caso in cui si sospetti che l'ulcera cutanea sia associata a leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante una terapia appropriata, si deve prendere in considerazione l'interruzione deltrattamento con leflunomide e una procedura completa di washout. La decisione di riprendere la leflunomide a seguito di ulcere cutanee, si deve basare sul giudizio clinico di un'adeguata guarigione della ferita. Nei pazienti, durante la terapia con leflunomide, si puo' verificare compromissione della guarigione di una ferita in seguito ad intervento chirurgico.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Un'aumentata frequenza di effetti indesiderati si puo' avere nel caso di recente o contemporaneo uso di prodotti medicinali epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide e' seguito dal trattamento con tali prodotti medicinali senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l'associazione con altri trattamenti, vedere paragrafo 4.4). Pertanto, si raccomanda un piu' stretto monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. Metotrexato: in uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) e' stata associata a quella di metotrexato (10-25 mg/settimana), la concentrazionedegli enzimi epatici e' risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti e' stato osservato un aumento di piu' di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non e' stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexato (10-25 mg/settimana). Vaccinazioni: non sono disponibli dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomidequando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto Arava. Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici: ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere oltre) con A771726 e' stata osservata un'interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell'International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi: la precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi puo' essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Effetto di altri prodotti medicinali su leflunomide. Colestiramina o carbone attivo: si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carboneattivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida esignificativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche paragrafo 5). Si ritiene cheil meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibitori e induttori del CYP450: studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con leflunomide e cimetidina (sostanza che inibisce debolmente e in modo non specifico il citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato assenza di impatto significativo all'esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante diuna dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non e' ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto. Effetto di leflunomide su altri prodotti medicinali. Contraccettivi orali: in uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non e' stata osservata riduzione di sorta della attivita' contraccettivadel suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. E' stata osservata con A771726 un'interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali (vedere sotto). Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiche' non e' possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similari per leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni. Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8): e' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, siraccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in conomitanza prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiche' possono avere un'esposizione maggiore. Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2): dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C max e AUC medie di caffeina (substratodel CYP1A2) del 18% e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiche' questo puo' determinare una riduzione dell'efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3 (Organic Anion Transporter 3): e' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell'OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto sui substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o OATP1B1/B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 andB3): e' stato ossevato un aumento nelle C max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c'e' stato nessun apparente impatto di questoaumento nell'esposizione plasmatica della rosuvastatina sull'attivita' dell'HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Di norma, gli effetti indesiderati piu' frequentemente riportati (>=1/100 - <1/10) con leflunomide sono: modesto aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca, tenosinovite, incremento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia, reazioni allergiche lievi ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Classificazione dei valori di frequenza attesi: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Infezioni einfestazioni. Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che puo' esserefatale. Come altri agenti potenziali immunosoppressori, leflunomide puo' aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioniopportunistiche (vedere anche paragrafo 4.4). Pertanto, l'incidenza globale delle infezioni puo' aumentare (in particolare di riniti, bronchiti e polmoniti). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): l'uso di alcuni agenti immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppo di tumori maligni, specialmente di tipo linfoproliferativo. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia (leucociti > 2 G/L); non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/L); raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 G/L), eosinofilia; molto raro: agranulocitosi. Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici puo' essere associato ad un rischio piu' elevato di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni allergiche lievi; molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: incremento deivalori di CPK; non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro: incremento dei valori di LDH; non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica. Patologie cardiache. Comune: modesto aumento della pressione arteriosa; raro: aumento grave della pressione arteriosa. Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che puo' essere fatale; non nota: ipertensionepolmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatiteaftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale; non comune: disturbi del gusto; molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento degli indici di funzionalita' epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina); raro: epatite, ittero/colestasi; molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca; non comune: orticaria; molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; non nota: Lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ulcera cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: tenosinovite; non comune: rottura del tendine. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilita' progressiva rapida. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazionedel medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Arava e' controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).Le donne in eta' fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere sotto "Periodo di attesa") o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere sotto "periodo di washout" abbreviato). La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il medico che provvedera' a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con questa situazione. E' possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta piu' oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale,possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) divenute inavvertitamente gravide durante il trattamento con leflunomide, assunto per non piu'di tre settimane dopo il concepimento e che attuarono la procedura dieliminazione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto a entrambi i gruppi di confronto (4,2% nel gruppo con la malattia [n=108] e 4,2% nelle volontarie sane [n=78]). In caso di donnetrattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/L). Periodo di attesa: i livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/L per un periodo prolungato. La concentrazione puo' diminuire al di sotto di 0,02 mg/L dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno e' prevedibilese entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/L.Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Procedura di washout. Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide: devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di11 giorni, in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, e' richiesta unaverifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che siottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L e la fecondazione. Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che e' richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potra' raccomandare l'adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione. Allattamento: studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide. Fertilita': i risultati di studi sulla fertilita' animale non hanno mostrato nessun effetto sulla fertilita' maschile e femminile, ma sono stati osservati effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili in studi di tossicita' a dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3).