TIOGUANINA ASPEN 25CPR 40MG Produttore: ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

DENOMINAZIONE

TIOGUANINA ASPEN 40 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori, antimetaboliti, analoghidella purina.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa contiene, principio attivo: tioguanina 40 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio, amido di patate, gomma arabica, acido stearico, magnesio stearato.

INDICAZIONI

Tioguanina Aspen e' indicata nel trattamento della leucemia acuta e particolarmente nella leucemia mieloblastica acuta ed e' usata anche nella leucemia linfoblastica acuta.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' a tioguanina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia: la dose esatta e la durata del trattamento dipendono dallanatura e dal dosaggio degli altri medicinali citotossici somministrati insieme a tioguanina. Tioguanina e' assorbita in modo variabile a seguito di somministrazione orale ed i livelli plasmatici del medicinalepossono essere ridotti a seguito di emesi o di assunzione di cibo. Tioguanina puo' essere usata negli stadi precedenti la terapia di mantenimento, con cicli a breve termine, per esempio di induzione, consolidamento, intensificazione. Tuttavia non e' raccomandata per l'uso durante la terapia di mantenimento o simili trattamenti continuativi a lungotermine, a causa del rischio elevato di tossicita' epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Adulti: la dose raccomandata e' compresa tra 60 e 200 mg/m^2 di superficie corporea al giorno. Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica: i dati al momento disponibili sono riportati al paragrafo 5.2. Nei bambini e negli adolescenti, come per l'adulto, il dosaggio deve essere adattato alla superficie corporea. Anziani: Tioguanina e' stata usata in pazienti anziani con leucemia acuta secondo vari protocolli chemioterapici di associazione a dosi equivalenti a quelle impiegate nei pazienti piu' giovani. Compromissione renale o epatica: nei pazienti con compromissione renale o epatica deve essere presa in considerazione una riduzione dei dosaggi sopra indicati. Pazienti con deficit di TPMT: i pazienti con attivita' bassa o assente dell'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) sono maggiormente a rischio di tossicita' grave di tioguanina a dosi convenzionali e solitamente richiedono una riduzione sostanziale della dose. La dose iniziale ottimale per i pazienti con deficit in omozigosi non e' stata stabilita (vedereparagrafi 4.4. e 5.2). La maggior parte dei pazienti con deficit di TPMT in eterozigosi e' in grado di tollerare le dosi raccomandate di tioguanina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per la TPMT (vedere paragafi 4.4 e 5.2). Si deve considerare una riduzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. Pazienti con variante NUDT15: i pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 sono esposti a un rischio maggiore di grave tossicita' di tiopurina, come leucopenia e alopecia, in caso di dosi convenzionali di terapia a base di tiopurina e generalmente richiedono una riduzione sostanziale della dose. I pazienti di etnia asiatica sono particolarmente a rischio, a causadell'aumento della frequenza della mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per i pazienti affetti da deficit eterozigoteo omozigote non e' stata stabilita. Si deve considerare l'esecuzione di test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici), per ridurre il rischio correlato a tiopurina di leucocitopenia e alopecia gravi, specialmente nelle popolazioni asiatiche(vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: uso orale (vedere paragrafo 6.6).

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore ai 25 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Tioguanina e' un agente citotossico attivo che deve essere usato soloda clinici esperti in chemioterapia antineoplastica. Immunizzazione: l'immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati puo' potenzialmente causare un'infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'uso di questi vaccini non e' raccomandato. Ai pazienti in remissione non devono essere somministrati vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo il termine del trattamento chemioterapico. Effetti epatici: Tioguanina none' raccomandata per la terapia di mantenimento o per trattamenti continuativi a lungo termine a causa dell'elevato rischio di tossicita' epatica associata a danno vascolare endoteliale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La tossicita' epatica e' stata osservata in una elevata percentuale di bambini che ricevevano tioguanina come parte di una terapia di mantenimento per leucemia linfoblastica acuta ed in altre condizioni associate ad un uso continuativo di tioguanina. La tossicita' epatica e' particolarmente frequente nei soggetti di sesso maschile. La tossicita' epatica si manifesta con malattia epatica veno-occlusiva (iperbilirubinemia, epatomegalia e dolenzia epatica, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite) o con segni di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Le caratteristiche istopatologiche associate a tale tossicita' comprendono sclerosi epatoportale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica e fibrosi periportale. La terapia con tioguanina deve essere immediatamente interrotta nei pazienti con evidenza di tossicita' epatica in quanto e' stato riportato che i segni e i sintomi sono reversibili a seguito della sospensione del trattamento. Monitoraggio: si raccomanda un attento monitoraggio settimanale della conta ematica e della funzionalita' epatica. Segni associati ad ipertensione portale, quali trombocitopenia, neutropenia e splenomegalia, sono precoci indicatori di tossicita' epatica che puo' dar segno di se' anche con l'aumento degli enzimi (vedere paragrafo 4.8). Effetti ematologici: il trattamento con tioguanina causa depressione midollare e conseguente leucopenia, trombocitopenia e anemia (vedere Effetti epatici e paragrafo 4.8). La depressione midollare e' prontamente reversibile con la sospesensione precoce di Tioguanina. I soggetti con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo di tioguanina e sviluppare una rapida depressione midollare. Questo problema puo' essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di medicinali che inibiscono il TPMT, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. I test genetici della TPMT al momento disponibili non sono in grado di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicita' grave, pertanto continua ad essere necessario un attento monitoraggio della conta ematica. Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloblastica acuta, puo' insorgere l'aplasiamidollare. I pazienti in chemioterapia mielosoppressiva sono particolarmente suscettibili a varie forme infettive. I pazienti trattati con tioguanina in combinazione con altri agenti immunosoppressivi o chemioterapici hanno mostrato una maggiore suscettibilita' alle infezioni virali, fungine e batteriche, compresa infezione grave o atipica. Durante la fase diinduzione della remissione, in cui si ha la lisi cellulare rapida, devono essere prese tutte le misure atte ad evitare l'iperuricemia e/o l'iperuricosuria ed il rischio di nefropatia uratica acuta (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio: poiche' tioguanina e' altamente mielosoppressiva, durante l'induzione della remissione, la conta ematica completa deve essere eseguita frequentemente. Poiche' la conta dei leucociti e delle piastrine continua ad abbassarsi anche dopo la sospensione del trattamentoin caso di una riduzione abnorme, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. I pazienti durante la terapia di induzione devono essere ospedalizzati. Sindrome di Lesch-Nyhan: poiche' l'enzima ipoxantina guanina fosforibosil transferasi e' responsabile della conversione di tioguanina nel suo metabolita attivo, e' possibile che i pazienti con deficienza di tale enzima, come i pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan, siano resistenti al farmaco. In due bambini con sindrome di Lesch-Nyhan e' stata dimostrata resistenza alla azatioprina, che ha uno degli stessi metaboliti attivi di tioguanina. Esposizione ai raggiUV: i pazienti in trattamento con tioguanina sono piu' sensibili al sole. L'esposizione alla luce del sole e alla luce UV deve essere limitata inoltre, si deve raccomandare ai pazienti di indossare indumenti protettivi e utilizzare un filtro solare con un alto fattore di protezione. Mutazione NUDT15: i pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 sono esposti a un rischio maggiore di grave tossicita' della tiopurina, che si manifesta con leucopenia e alopecia, pertanto necessitano di una riduzione sostanziale della dose. Questa mutazione genetica e' piu' frequente negli asiatici. La dose iniziale ottimale per pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non e' stata stabilita. Si deve considerare l'esecuzione di test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina intutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici) per ridurre il rischio di leucocitopenia e alopecia gravi correlato alla tiopurina, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Tioguanina Aspen contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI

Busulfan: l'uso concomitante di busulfan e tioguanina ha dato luogo allo sviluppo di iperplasia rigenerativa nodulare, ipertensione portalee varici esofagee. Altre sostanze mielotossiche o radioterapia: durante la somministrazione concomitante di altre sostanze mielotossiche o di terapia con radiazioni, il rischio di mielosoppressione e' aumentato. Allopurinolo: l'uso concomitante di allopurinolo per inibire la formazione di acido urico non richiede una riduzione del dosaggio di tioguanina. Derivati aminosalicilati: poiche' vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT, devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con tioguanina (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Tioguanina e' indicato in una chemioterapia di associazione, pertantole reazioni avverse riscontrate non sono ascrivibili in modo inequivocabile. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito e' definita usando la seguente convenzione MedDRA: molto comune (>= 1/10), comune (da >= 1/100 a <1/10), non comune (da >= 1/1.000 a <1/100), raro (da >= 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: depressione midollare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Comune: stomatite, disordine gastrointestinale; raro: colite necrotizzante e perforazione intestinale. Patologie epatobiliari*. Molto comune: malattia epatica veno-occlusiva: iperbilirubinemia, epatomegalia, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite. Ipertensione portale: splenomegalia, varici esofagee e trombocitopenia. Aumento degli enzimi epatici, della fosfatasi alcalina ematica e della gammaglutamil transferasi, ittero. Fibrosi portale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Comune: malattia epatica veno- occlusiva nella terapia ciclica a breve termine (vedere paragrafo 4.4); raro: necrosi epatica centro-lobulare**. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperuricemia (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie. Comune: iperuricosuria e nefropatia uratica (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota:fotosensibilita' (vedere paragrafo 4.4). * vedere la selezione di reazioni avverse selezionate. Descrizione di reazioni avverse selezionate. *Patologie epatobiliari: la tossicita' epatica associata a danno vascolare endoteliale si verifica con frequenza molto comune quando la tioguanina viene utilizzata nella terapia di mantenimento o simili trattamenti continuativi a lungo termine (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). **segnalata anche in occasione di somministrazione congiunta a contraccettivi orali e in caso di uso di tioguanina ad alte dosi ed alcol. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: Tioguanina e' potenzialmente teratogena. L'uso di tioguanina deve essere evitato ogni qualvolta sia possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ogni caso deve essere fatto un bilancio rischio beneficio. Allattamento: non e' noto setioguanina e' escreta nel latte materno ma considerati i rischi potenziali dovuti agli effetti citotossici del farmaco le madri in trattamento con tioguanina non devono allattare al seno. Fertilita': sono stati riportati casi isolati in cui uomini trattati con associazioni di agenti citotossici, compresa tioguanina, hanno generato figli affetti daanomalie congenite. Contraccezione nella donna e nell'uomo: i pazienti sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.