SODIO VALPROATO AU OS FL 40ML Produttore: AUROBINDO PHARMA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

SODIO VALPROATO AUROBINDO ITALIA 200 MG/ML SOLUZIONE ORALE. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sistema nervoso centrale, Antiepilettici derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione orale contiene 200 mg di sodio valproato. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio 28,154 mg/ml (1,224 mmol). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Saccarina sodica; acqua depurata.

INDICAZIONI

Trattamento dell'epilessia generalizzata o parziale: A- Epilessia generalizzata primaria: attacchi convulsivi (di tipo clonico, tonico, tonico-clonico, mioclonico) e non convulsivi o assenze; A- Epilessia parziale: convulsioni semplici o complesse; A- Convulsioni generalizzate secondarie. Trattamento di attacchi convulsivi di tipo misto ed epilessia generalizzata idiopatica e/o sintomatica (West e Lennox-Gastaut). Trattamento di episodi maniacali correlati al disturbo bipolare negli adulti, quando il litio e' controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l'episodio maniacale puo' essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Sodio Valproato Aurobindo Italia e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi deglieccipienti elencati al paragrafo 6.1; epatite acuta o cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatite, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; pazienti con disturbi del ciclo dell'urea (vedere paragrafo 4.4); epatopatia precedente o attuale e/o grave disfunzione epatica o pancreatica in corso; disturbi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata; il valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzionedelle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

POSOLOGIA

Posologia. Sodio Valproato Aurobindo Italia deve essere somministratoa discrezione del medico. La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia, si devono tenere in considerazione anche le variazioni significative della sensibilita' individuale al valproato. Non e' stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l'effetto terapeutico. La posologia ottimale deve essere essenzialmente determinata sulla base della risposta clinica. La determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche di acido valproico generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/litro (300-700 micromoli/litro). Trattamento dell'epilessia. Inizio del trattamento con Sodio Valproato Aurobindo Italia (uso orale): in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. A- In pazienti gia' in trattamento con altri farmaci antiepilettici, Sodio Valproato Aurobindo Italia deve essere aumentato gradualmente fino a raggiungere la posologia ottimale in circa 2 settimane, e gli altri trattamenti devono essere progressivamente ridotti fino alla loro completa interruzione. Quando ilpaziente necessita dell'associazione con altri anticonvulsivanti, questi devono essere ridotti lentamente (vedere paragrafo 4.5). Posologia. La posologia giornaliera iniziale e' di 10-15 mg/kg, quindi le dosi vanno gradualmente aumentate fino a raggiungere il dosaggio ottimale (vedere paragrafo 4.2 "Inizio del trattamento con Sodio Valproato Aurobindo Italia (uso orale)"). Questa e' generalmente compresa tra 20-30 mg/kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, la dose puo' essere aumentata ulteriormente; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4). A- Negli adulti, la posologia usuale e' compresa tra 20-30 mg/kg al giorno. A- Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici sianomodificati, tali modifiche non sono considerate significanti dal punto di vista clinico; pertanto, la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Popolazione pediatrica: nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30mg/kg al giorno. Nel trattamento dell'epilessia: tra tutte le forme farmaceutiche orali disponibili, quelle piu' appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono lo sciroppo, la soluzioneorale e il granulato. Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici siano modificati, tali modifiche non sono considerate significantidal punto di vista clinico; pertanto, la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Trattamento degli episodi maniacali correlati al disturbo bipolare. Adulti: il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato su base individuale dal medico curante. La dose giornaliera iniziale raccomandata e' di 750 mg. Inoltre, negli sudi clinici, una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch'essaun profilo di sicurezza accettabile. La dose deve essere aumentata ilpiu' rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeuticapiu' bassa con cui si ottiene l'effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire ladose minima efficace per il singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia tra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che assumono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di Sodio Valproato Aurobindo Italia nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di eta' inferiore ai 18 anni. Bambine e donne in eta' fertile: il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzionedelle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minimaefficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Modo di somministrazione: uso orale. La soluzione puo' essere somministrata in due dosi giornaliere. Nella confezione e' inclusa una siringa graduata da 2 ml, con segni di graduazione stampati da 0,5 ml a 2 ml (da 50 mg a 400 mg) con intervalli di 0,125 ml. La dose prescritta deve essere somministrata preferibilmente durante o dopo i pasti. La soluzione deve essere diluita in acqua non gassata, cono senza zucchero. Dopo ogni utilizzo, chiudere bene il flacone.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Grave danno epatico: condizioni di insorgenza. Molto raramente sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa insufficienza epatica che talvolta si e' rivelata fatale. I pazienti piu' a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni di eta' con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei 3 anni di eta', l'incidenza di insorgenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'eta'. Nella maggior parte dei casi, il danno epaticosi e' verificato durante i primi 6 mesi di terapia. Sintomatologia: la diagnosi precoce si basa, prima di tutto, sui sintomi clinici. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4), devono essere prese in considerazione le seguenti manifestazioni, che possono precedere l'ittero: da un lato, sintomi non specifici e generalmente ad insorgenza improvvisa, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale; dall'altro, la ricomparsa degli attacchi epilettici. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopracitati. Le investigazioni, incluso l'esame clinico e la valutazione biologica della funzionalita' epatica, devono essere intrapreseimmediatamente. Rilevazione: la funzionalita' epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primisei mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu' pertinenti sonoquelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di un tempo di protrombina anormalmente basso, soprattutto se associato ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi), richiede l'interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i derivati del salicilato, poiche' metabolizzati per la stessa via. Pancreatite: sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi, che possono avere esito fatale. I bambini piu' piccoli sono particolarmentea rischio; questo rischio diminuisce con l'aumentare dell'eta'. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici e terapia anticonvulsivantepossono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. Ipazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso. Ideazione e comportamento suicidario: casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo con farmaci antiepilettici ha, inoltre, evidenziato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non e'noto e i dati disponibili non escludono la possibilita' di un aumentato rischio con sodio valproato/acido valproico. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidario, ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidario. Carbapenemi: l'uso concomitante di acido valproico/sodio valproato ed antibiotici carbapenemi non e' consigliato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con patologia mitocondriale nota o sospetta: il valproato puo' scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformita' con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3). Peggioramento delle convulsioni: come conaltri farmaci antiepilettici, assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile,nella frequenza e nella gravita' delle convulsioni (compreso lo status epilepticus) o manifestare l'insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico (vedere paragrafo 4.8). Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguite valutazioni biologiche della funzionalita' epatica (vedere paragrafo 4.3), che devono essere periodicamente ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti isolati e transitori delle transaminasi epatiche, in particolare all'inizio del trattamento. In questo caso, si raccomandano indagini biologiche piu' approfondite (particolarmente il tempo di protrombina);si puo' inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso diematomi spontanei o sanguinamenti (vedere paragrafo 4.8).

INTERAZIONI

Effetti del valproato su altri farmaci. Antipsicotici, MAO-inibitori,antidepressivi e benzodiazepine: il sodio valproato puo' potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come gli antipsicotici, i MAO-inibitori, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi, si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Litio: il sodio valproato non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio. Fenobarbital: il sodio valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) e puo' verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. E'necessario quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di primi segni di sedazione e controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital, ove appropriato. Primidone: il sodio valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con una esacerbazione dei suoieffetti indesiderati (sedazione). Questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: il sodio valproatodiminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto ilmonitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Carbamazepina: e' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina, poiche' ilvalproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindi raccomandato un monitoraggio clinico, soprattutto all'inizio della tearpia combinata, con un aggiustamento della posologia quando appropriato. Lamotrigina: il sodio valproato riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazioneplasmatica di zidovudina con conseguente aumento della tossicita' di quest'ultima. Nimodipina: nei pazienti trattati contemporaneamente consodio valproato e nimodipina, l'esposizione a nimodipina puo' aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deveessere ridotta. Felbamato: l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Olanzapina: l'acido valproico puo' diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello plasmatico dellarufinamide. Quest' aumento e' correlato alla concentrazione dell'acido valproico. Si raccomanda attenzione, in particolare nei bambini, poiche' in questa popolazione l'effetto e' maggiore. Propofol: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapiacombinata, i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici e alla risposta clinica. D'altra parte, l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e diconseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei livelli plasmatici del valproato. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi, segni esintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico e, in aggiunta, ha un effetto proconvulsivante; quindi, nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. L'uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico) puo' portare adun aumento dei livelli plasmatici di acido valproico libero. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K-dipendenti.I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Carbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem): incaso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi, e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e perla notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Se il trattamento con questi antibiotici non puo' essere evitato, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei livelli ematici di sodio valproato. La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'assenza dell'effetto terapeutico.Quindi, in caso di co-somministrazione con rifampicina, puo' essere necessario un aggiustamento del dosaggio del valproato. Inibitori dellaproteasi: In caso di co-somministrazione, gli inibitori della proteasi come il lopinavir e il ritonavir diminuiscono il livello plasmatico del valproato. Colestiramina: in caso di co-somministrazione, la colestiramina puo' portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.

EFFETTI INDESIDERATI

Viene utilizzata la convenzione MedDRA relativa alla frequenza: moltocomune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere stimata sulla base dei dati disponibili). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4); non comune: pancitopenia, leucopenia; raro: insufficienza midollare, inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Patologie endocrine. Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso*. * L'aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Raro: iperammoniemia* (vedere paragrafo 4.4), obesita'. * Casi di iperammoniemia isolata e moderata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica, non devono essere causa di interruzione del trattamento. E' stata inoltre segnalata iperammoniemia associata asintomi neurologici. In tali casi, ulteriori indagini dovrebbero essere prese in considerazione. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressitivita'*, agitazione*, disturbi dell'attenzione*; raro: comportamento anomalo*, iperattivita' psicomotoria*,disturbi nell'apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nella popolazione pediatrica. Patologie delsistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: disturbi extrapiramidali, stupore, sonnolenza, convulsioni*, compromissione della memoria, mal di testa, nistagmo, capogiri dopo iniezione endovenosa (possono presentarsi capogiri entro pochi minuti dall'iniezione, che generalmentesi risolvono spontaneamente entro pochi minuti); non comune: coma*, encefalopatia*, letargia* (vedere piu' avanti), parkinsonismo reversibile, atassia, parestesia; non comune: peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, diplopia; non nota: sedazione. * Stupore e letargia, che hanno portato a coma transitorio/encefalopatia, riportati con il trattamento con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epiletticidurante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: perdita dell'udito. Patologie vascolari. Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); non comune: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie gastrointestinali. Moltocomune: nausea*; comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), dolore allo stomaco, dolore alla parte superioredell'addome, diarrea che si verifica frequentemente all'inizio del trattamento, ma generalmente scompare dopo qualche giorno dopo l'interruzione del trattamento; * Osservata anche entro pochi minuti dall'iniezione endovenosa, ma generalmente risolta spontaneamente entro pochi minuti; non comune: pancreatite, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4).Patologie epatobiliari. Comune: disfunzione epatica (vedere paragrafo4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita', alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazione dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anormale dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici(DRESS). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: diminuzione della densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con sodio valproato. Il meccanismo con cui il sodio valproato influenza ilmetabolismo delle ossa non e' noto; raro: lupus eritematoso sistemico(vedere paragrafo 4.4), rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie. Raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, sebbene il meccanismo d'azione non sia ancora chiaro; non comune: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita' maschile, ovaio policistico. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Noncomune: ipotermia, edema periferico non grave. Esami diagnostici. Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), test dellacoagulazione anormali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere paragrafi 4.4 e 4.6), carenza di biotina/biotinidasi. Poiche' il valproato e' escreto principalmente per via renale come corpi chetonici, il test dell'escrezione dei corpi chetonici puo' dare risultati falsi positivi nei pazientidiabetici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggiocontinuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedereparagrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo: sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati ad esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Malformazioni congenite: i dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenenite (ICal 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e'pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. Disturbi dello sviluppo: i dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo'avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che finoal 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti adaltri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' ( attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Bambine,adolescenti e donne in eta' fertile (vedere piu' sopra e paragrafo 4.4). Se una donna pianifica una gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nellagestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve esseremesso in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare; il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per ilfeto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Tutte le pazienti con una gravidanza esposta al valproato, ed i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale peruna valutazione e consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L'integrazione di folati prima della gravidanza puo' ridurre ilrischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tuttele gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione al valproato.