SODIO VALPROATO SANOFI

Antiepilettici derivati degli acidi grassi.

SODIO VALPROATO SANOFI 200 mg compresse gastroresistenti. Una compressa gastroresistente contiene 200 mg di sodio valproato. SODIO VALPROATOSANOFI 500 mg compresse gastroresistenti. Una compressa gastroresistente contiene 500 mg di sodio valproato. SODIO VALPROATO SANOFI 200 mg/ml soluzione orale 100 ml di soluzione contengono 20 g di sodio valproato.

Compresse gastroresistenti. Eccipienti per la compressa: povidone K90,calcio silicato, talco, magnesio stearato. Eccipienti per il rivestimento: povidone K30, macrogol 400, amido di mais, talco, titanio diossido, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato. Inoltre solo per le compresse da 500 mg: ferro ossido giallo. Soluzione orale: urea, sodio idrossido, acqua depurata.

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto, e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

Sodio. Il farmaco e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; disordinidi coagulazione. Valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nuclearecodificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG. Pazienticon disturbi noti del ciclo dell'urea; in gravidanza, eccetto il casoin cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donne in eta'fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma diprevenzione delle gravidanze.

Prima di iniziare la terapia con SODIO VALPROATO SANOFI tenere presente che: in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa; in pazienti gia' in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti. L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente. La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al pesocorporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia ilsospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mcmol/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale e' di 10-15 mg/kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20ai 30 mg/kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/kg in particolare:nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30 mg/kg/die; negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/kg/die; negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l'aumento dell'acido valproico in forma liberanel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il farmaco deve essere somministrato preferibilmente durante i pasti: la soluzionedeve essere assunta con acqua non gassata. Popolazione pediatrica. Trale forme farmaceutiche orali, quelle piu' appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato. Bambine e donne in eta' fertile. Il trattamento con valproatodeve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato. Il valproato deve essere prescritto preferibilmentein monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole.

Compresse gastroresistenti: non conservare a temperatura superiore ai30 gradi C. Tenere il flacone ben chiuso. Soluzione orale: non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno.

Avvertenze speciali. Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in uteroal valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite edi disturbi del neurosviluppo. Il farmaco e' controindicato nelle seguenti situazioni: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: il medico prescrittore deve accertarsi che - vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarieper minimizzare i rischi; - la potenziale fertilita' sia valutata intutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbidel neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita' di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessita' di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di unospecialista esperto nella gestione dell'epilessia; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo epassare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento eprima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la pazienteabbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmenteattive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarcaricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenitee di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbianoavuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato,e' necessario discutere della necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in eta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni. L'uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo' potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato.Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllodelle crisi) quando si inizia o si interrompe l'utilizzo di prodotticontenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza Se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente laterapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo dagarantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Effetti del valproato su altri farmaci: neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine. Il valproato puo' potenziare l'effetto dialtri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital. Poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, econtrollo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone.Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina. Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale dellafenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmaticodella fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina. E' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiche' ilvalproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindiraccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento dellaposologia, se necessario. Lamotrigina. Il farmaco riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi rash cutanei. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. Etosuccimide. Il valproato puo' causare aumentodelle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina. Il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina conil conseguente aumento di rischi di tossicita' di quest'ultima. Felbamato. L'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamatofino al 16%. Olanzapina. L'acido valproico puo' diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide. L'acido valproico puo'indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento e' correlato alla concentrazione dell'acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiche' in questa popolazione l'effetto e' maggiore. - Propofol L'acido valproico puo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. - Nimodipina Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l'esposizione a nimodipina puo'aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Effetti di altri farmaci sul valproato: Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D'altra parte l'associazionedi felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproicodal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmaticadi acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassi plasmaticidel valproato. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possonoaumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamentemonitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchiepilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modoparticolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina efluoxetina. Ci sono pero' anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico e' stata abbassata a seguitodi assunzione concomitante di fluoxetina. In caso di somministrazioneconcomitante con medicinali contenenti carbapenemi e' stata segnalatauna diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circadue giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproicoe pertanto deve essere evitata. La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in caso di co- somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.Inibitori della proteasi In caso di co-somministrazione gli inibitoridella proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.

Molto comune: >= 1/10; comune: >= 1/100, < 1/10; non comune: >= 1/1.000, < 1/100; raro: >= 1/10.000, < 1/1.000; molto raro: < 1/10.000. Patologie congenite, familiari e genetiche. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo. Patologie epatobiliari. Comune: puo' verificarsidisfunzione epatica grave (talvolta fatale), e' dose-indipendente. Neibambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' notevolmente aumentato. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea. Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori allaparte superiore dell'addome, diarrea si verificano frequentemente inalcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaionodopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale. Patologie endocrine. Noncomune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni). Raro: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo edella nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. L'aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico. In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attivita' biotinidasi e' stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico.Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina. Raro: iperammoniemia, obesita'. Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deveessere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindromeencefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta informa acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, stupore,debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nell'EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacita' di stare fermi, rigidita', tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, sonnolenza, tremore posturale, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro pochi minuti possono presentarsi capogiri che generalmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti); non comune: spasticita', atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile peggioramento delle convulsioni; raro: demenzareversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E' stata segnalata sedazione. Diplopia. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita', agitazione, disturbi dell'attenzione; non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione,in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressivita', disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo, iperattivita' psicomotoria, disturbi nell'apprendimento. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento. Raro: insufficienza midollare inclusa aplasiamidollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Esami diagnostici. Raro: diminuzione dei fattoridella coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand) test della coagulazione anomali (come prolungamento deltempo di protrombina), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato). Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno. Carenzadi biotina/biotinidasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita' , alopecia transitoria e (o) dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme. Sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell'ovaio policistico in pazienti che hannoavuto un significativo aumento di peso. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita' maschile. Patologie vascolari. Comune: emorragia; non comune: vasculiti. Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: sordita', tinnito. Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie renali e urinarie. Comune: Incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non e' ancora chiaro. Disturbi del sistema immunitario. Raro: Lupus eritematososistemico, rabdomiolisi.

Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata pertrattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programmadi prevenzione delle gravidanze. Gravidanza. Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo. Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Malformazioni congenite I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hannodimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e' pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo'essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza dimalformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuniincludono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difettia carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. Disturbi dello sviluppo I dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in uteropuo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambiniesposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano chefino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta'scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero erain media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione eiperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prenderein considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messoin atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguatoprima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Seil passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire unadecisione consapevole sulla pianificazione familiare. Donne in gravidanza. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato. Se una donna che assume valproato rimane incinta, deveessere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere inconsiderazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre eper il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato perl'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi daassumere nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornatanelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatichedevono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilita' difluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante. Tutte le pazienti con gravidanzaesposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati aduno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza didifetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuareun monitoraggio prenatale specialistico. L'integrazione di folati prima della gravidanza puo' ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione al valproato. Donne in eta' fertile Prodotti contenenti estrogeni I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia. Rischi per ilneonato. Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica e' correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. E' stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale.