SANDIMMUN OS FL 50ML 100MG/ML Produttore: NOVARTIS FARMA SPA

DENOMINAZIONE

SANDIMMUN 100 MG/ML SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

1 ml di soluzione orale contiene 100 mg di ciclosporina. Eccipiente con effetti noti, etanolo: 100 mg/ml. Sandimmun soluzione orale contiene 12,6% v/v di etanolo (10,0% m/v di etanolo). Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

ECCIPIENTI

Etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais raffinato.

INDICAZIONI

Indicazioni per il trapianto. Trapianto d'organo: prevenzione del rigetto del trapianto d'organo solido. Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo: prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.Profilassi o trattamento della terapia della malattia da trapianto verso ospite (graft versus host-disease, GVHD). Indicazioni diverse dal trapianto. Uveite endogena: trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti collaterali inaccettabili. Trattamento dell'uveite di Behcet con ripetuti attacchi infiammatori a caricodella retina nei pazienti senza manifestazioni neurologiche. Sindromenefrosica: sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime,glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa.Sandimmun puo' essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Puo' essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione. Artrite reumatoide: trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva. Psoriasi: trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale e' inappropriata o inefficace. Dermatite atopica: Sandimmun e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando e' richiesta una terapia sistemica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: gli intervalli posologici riportati per la somministrazione orale devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento. Le dosi giornaliere di Sandimmun devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti uguali durante la giornata. Si raccomanda che Sandimmun sia somministrato secondo un programma regolare per quanto riguarda l'orario e in relazione ai pasti. Sandimmun deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo. Trapianto. Trapianto d'organo solido: il trattamento con Sandimmun deve iniziare entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico con la somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deveessere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Quando Sandimmun e' somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapiatriplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi piu' basse (es. 3-6 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale).Trapianto di midollo osseo: la dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. Ladose raccomandata per via endovenosa e' 3-5 mg/kg/die L'infusione e' mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun alla dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte.Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmentea zero entro 1 anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun, la dose giornaliera raccomandata e' 12,515mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto. In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun o l'uso di Sandimmun per via endovenosa. Inalcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporinapuo' instaurarsi GVHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che e' risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di Sandimmun devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico. Indicazioni diverse dal trapianto. Quando Sandimmun e' utilizzato in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le seguenti precauzioni di carattere generale: prima di iniziare il trattamento deveessere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della funzionalita' renale mediante almeno due determinazioni. La velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata mediante l'utilizzo della formula MDRD, puo' essere utilizzata negli adulti per stimare la funzionalita' renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutare la eGFR nei pazienti pediatrici. Poiche' Sandimmun puo' compromettere la funzione renale, e' necessario valutare frequentementela funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto alvalore basale in piu' di una misurazione, la dose di Sandimmun deve essere ridotta del 25-50%. Se la diminuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose di Sandimmun. Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori del paziente rimangono entro l'intervallo di normalita' del laboratorio. Se entro un mese la riduzione del dosaggio non e' efficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). E' necessario il controllo regolare della pressione arteriosa. Prima di iniziare la terapia e' necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutano lafunzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Il controllo occasionale dei livelli ematici di ciclosporina puo' essere importante nelle indicazioni diverse dal trapianto, ad es. quando Sandimmun e' somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione renale). La via orale e' la normale via di somministrazione. Se si usail concentrato per soluzione per infusione, si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di un dosaggioadeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un medico esperto nell'uso della ciclosporina. Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischio per la vista e di bambini con sindrome nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Per le condizioni diconservazione dopo la diluizione e dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Supervisione del medico: Sandimmun deve essere impiegato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressivae che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio in particolare la creatinina sierica.I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Linfomi e altre neoplasie: come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomie altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere impiegato con attenzione in quanto puo' portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica,devono essere avvertiti di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. Infezioni: come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppodi diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina e' stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Tossicita' renale: una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, puo' insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, deve essere formulata una diagnosi differenzialecon il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto e' richiesto un controllo frequente della funzionalita' renale secondo le linee guida localiper l'indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicita': Sandimmun puo' determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E' necessario un controlloaccurato dei parametri di valutazione della funzionalita' epatica e ivalori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Anziani (65 anni e oltre): nei pazienti anziani la funzionalita' renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2): quando Sandimmun e' utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina e' una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero e' preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); puo' essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l'anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. Nei pazientinon trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelliematici di ciclosporina, ad es. quando Sandimmun e' somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocineticadella ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell'intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale). E' necessario tenere presente chela concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero,e' soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I livelli ematici devono quindi essere impiegati comeguida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Ipertensione: durante la terapia con Sandimmun, e' necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un'adeguata terapia antiipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo chenon interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es. isradipina (vedere paragrafo 4.5).

INTERAZIONI

Interazioni con medicinali: dei diversi farmaci che interagiscono conla ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendoper inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suometabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina e' anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e puo' aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore. Medicinali noti per ridurre oaumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici e' meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere piu' appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici. Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina: e' atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono: barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in concomitanza con Sandimmun a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi di riduzione dell'effetto (vedere paragrafo 4.3). Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte. Octreotide diminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina quindi puo' essere necessario unaumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa. Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina: tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono: nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Antibiotici macrolidi: eritromicina puo' aumentare di 4-7 volte l'esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicita'. E' stato riportato che la claritromicinaraddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%. Antimicotici azolici: Ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di piu' del doppio l'esposizione alla ciclosporina. Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte. La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell'esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC). Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione puo' verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell'amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni). E' stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%. Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%. Imatinib puo' aumentare l'esposizione alla ciclosporina e la C max di circa il 20%. Cannabidiolo (inibitore della P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina in caso diuso concomitante con cannabidiolo. Tale interazione puo' verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso della glicoproteina-P intestinale, che determina un aumento della biodisponibilita' dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclosporina e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Nei soggetti sottoposti a trapianto, monitorare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose. Nei pazienti non sottoposti a trapianto si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina con conseguente aggiustamento della dose se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni con il cibo: e' stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicita': deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan;antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso concomitante di un farmaco chepuo' manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attentomonitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio delmedicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento alternativo. L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essereevitato a causa del rischio di nefrotossicita' e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4). Impatto della terapia DAA: la farmacocinetica della ciclosporina puo' essere influenzata da cambiamenti nella funzionalita' epatica durante la terapia DAA, correlata alla clearance del virus HCV. Un attento monitoraggio eun potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina sono giustificati per garantire una continua efficacia. Effetti della ciclosporina su altri farmaci La ciclosporina e' un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (Pgp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione,diarrea, anoressia, nausea e vomito. Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi iniziali piu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequentie comunemente piu' gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni. Infezioni e infestazioni: i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Leinfezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus puo' condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensita' e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Elenco riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici: le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici sono elencate sulla base della classificazioneper sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la piu' frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse alfarmaco sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa alfarmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia; non comune: trombocitopenia, anemia; raro: sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica; non nota*: microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia; comune: iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, parestesia; non comune: rncefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia cerebellare; raro: polineuropatia motoria; molto raro: edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna; non nota*: emicrania. Patologie dell'orecchio e del labirinto.Non nota*: compromissione dell'udito^#. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: vampate. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica; raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: funzionalita' epatica anormale (vedere paragrafo 4.4); non nota*:epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: irsutismo; comune: acne, ipertricosi; non comune: eruzioni cutanee allergiche. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune:mialgia, crampi muscolari; raro: debolezza muscolare, miopatia; non nota*: dolore agli arti inferiori. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, stanchezza; non comune: edema, aumento di peso. * Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza e' non nota a causa della mancanza di un reale denominatore. ^# Nella fase post-immissione in commercio e' stata segnalata compromissione dell'udito in pazienti che hanno assuntoelevati livelli di ciclosporina. Altre reazioni avverse sulla base dell'esperienza post-marketing: ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Nefrotossicita' acuta e cronica: i pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicita' acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all'uso di Sandimmun. Casi di nefrotossicita' acuta hanno riportato disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesiemia e iperuricemia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva nel ratto e nel coniglio. L'esperienza con Sandimmun in donne ingravidanza e' limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). E' disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di eta' fino a 7 anni circa che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia staticondotti studi adeguati e controllati in donne in gravidanza e pertanto, Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischiofetale. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmundeve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: la ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le madri in trattamento con Sandimmun non devono allattareal seno per la potenzialita' di causare gravi reazioni avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale tenendo in considerazione l'importanza del medicinale per la madre. Fertilita': vi sono dati limitati in merito all'effetto di Sandimmun sulla fertilita' umana (vedere paragrafo 5.3).