SANDIMMUN NEORAL 50CPS 10MG Produttore: NOVARTIS FARMA SPA

DENOMINAZIONE

SANDIMMUN NEORAL 10 MG CAPSULE MOLLI. SANDIMMUN NEORAL 25 MG CAPSULE MOLLI. SANDIMMUN NEORAL 50 MG CAPSULE MOLLI. SANDIMMUN NEORAL 100 MG CAPSULE MOLLI.

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula contiene 10 mg di ciclosporina. Eccipienti con effetto noto. Etanolo: 10 mg/capsula. Sandimmun Neoral capsule molli contiene 11,8% v/v di etanolo (9,4% m/v). Glicole propilenico: 20,84 mg/capsula.Macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato: 40,5 mg/capsula. Ogni capsula contiene 25 mg di ciclosporina. Eccipienti con effetto noto. Etanolo: 25 mg/capsula. Sandimmun Neoral capsule molli contiene 11,8% v/v di etanolo (9,4% m/v). Glicole propilenico: 46,42 mg/capsula. Macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato: 101,25 mg/capsula. Ogni capsula contiene 50 mg di ciclosporina. Eccipienti con effetto noto. Etanolo: 50 mg/capsula. Sandimmun Neoral capsule molli contiene 11,8% v/v etanolo (9,4% m/v). Glicole propilenico: 90,36 mg/capsula. Macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato: 202,5 mg/capsula. Ogni capsula contiene 100 mg di ciclosporina. Eccipienti con effetto noto. Etanolo: 100 mg/capsula. Sandimmun Neoral capsule molli contiene 11,8% v/v etanolo (9,4% m/v). Glicole propilenico: 148,31 mg/capsula. Macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato: 405,0 mg/capsula. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sandimmun Neoral 10 mg capsule molli. Contenuto della capsula: alfa-tocoferolo; etanolo assoluto; glicole propilenico; mono-di-triglicerididi olio di mais; macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato. Involucro della capsula: titanio diossido (E 171); glicerolo 85%; glicole propilenico; gelatina. Impressione: acido carminico (E 120); cloruro di alluminio esaidrato; idrossido di sodio; glicole propilenico; ipromellosa/idrossipropilmetilcellulosa 2910; isopropanolo/alcol isopropilico. Sandimmun Neoral 25 mg capsule molli. Contenuto della capsula: alfa-tocoferolo; etanolo assoluto; glicole propilenico; mono-di-trigliceridi di olio di mais; macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato. Involucro della capsula: ossido di ferro nero (E172); titanio diossido (E171); glicerolo85%; glicole propilenico; gelatina. Impressione: acido carminico (E120); cloruro di alluminio esaidrato; idrossido di sodio; glicole propilenico; ipromellosa/idrossipropilmetilcellulosa 2910; isopropanolo/alcol isopropilico. Sandimmun Neoral 50 mg capsule molli. Contenuto della capsula: alfa tocoferolo; etanolo assoluto; glicole propilenico; mono-di-trigliceridi di olio di mais; macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato. Involucro della capsula: titaniodiossido (E171); glicerolo 85%; glicole propilenico; gelatina. Impressione: acido carminico (E120); cloruro di alluminio esaidrato; idrossido di sodio; glicole propilenico; ipromellosa/idrossipropilmetilcellulosa 2910; isopropanolo/alcol isopropilico. Sandimmun Neoral 100 mg capsule molli. Contenuto della capsula: alfa-tocoferolo; etanolo assoluto; glicole propilenico; mono-di-trigliceridi di olio di mais; macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato. Involucro della capsula: ossido di ferro nero (E172); titanio diossido (E 171); glicerolo 85%; glicole propilenico; gelatina. Impressione: acidocarminico (E 120); cloruro di alluminio esaidrato; idrossido di sodio; glicole propilenico; ipromellosa/idrossipropilmetilcellulosa 2910; isopropanolo/alcol isopropilico.

INDICAZIONI

Indicazioni per il trapianto. Trapianto d'organo. Prevenzione del rigetto del trapianto d'organo solido. Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo. Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (graft-versus-host disease, GVHD). Indicazioni diverse dal trapianto. Uveite endogena. Trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti indesiderati inaccettabili. Trattamento dell'uveite di Behcet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retinanei pazienti senza manifestazioni neurologiche. Sindrome nefrosica. Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa. Sandimmun Neoral puo' essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Puo' essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione. Artrite reumatoide. Trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva. Psoriasi. Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale e' inappropriata o inefficace. Dermatite atopica. Sandimmun Neoral e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando e' richiesta una terapia sistemica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P (P-gp) o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Gli intervalli posologici riportati per la somministrazione orale devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento. Le dosi giornaliere di Sandimmun Neoral devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti uguali durante la giornata. Si raccomanda che Sandimmun Neoral sia somministrato secondo un programma regolare per quanto riguarda l'orario e in relazione ai pasti. Sandimmun Neoral deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo. Trapianto. Trapianto d'organo solido. Il trattamento con Sandimmun Neoral deve iniziare entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico conla somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandatadi circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Quando SandimmunNeoral e' somministrato con altri immunosoppressori (es., con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi piu' basse (es. 36 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale). Trapianto di midollo osseo. La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandataper via endovenosa e' 3-5 mg/kg/die. L'infusione e' mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun Neoral alla dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte. Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun Neoral, la dose giornaliera raccomandata e' 12,5-15 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto. In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun Neoral o l'uso di Sandimmun per via endovenosa. In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina puo' instaurarsi una GVHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10- 12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che e' risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di Sandimmun Neoraldevono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico. Indicazioni diverse dal trapianto. Quando Sandimmun Neoral e'utilizzato in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le seguenti precauzioni di carattere generale: Prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della funzionalita' renale mediante almeno due determinazioni. La velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata mediante l'utilizzo della formula MDRD, puo' essere utilizzata negli adulti per stimare la funzionalita' renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutare la eGFR nei pazienti pediatrici. Poiche' Sandimmun Neoral puo' compromettere la funzione renale, e' necessario valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore basale in piu' di una misurazione, la dose di Sandimmun Neoral deve essere ridotta del 25-50%. Se la diminuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose di Sandimmun Neoral. Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori del paziente rimangono entro l'intervallo di normalita' del laboratorio. Se entro un mese la riduzione del dosaggio non e' efficace nel migliorare laeGFR, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). E'necessario il controllo regolare della pressionearteriosa. Prima di iniziare la terapia e' necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutano la funzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Il controllo occasionale dei livelli ematici di ciclosporina puo' essere importante nelle indicazioni diverse dal trapianto, ad es., quando Sandimmun Neoral e' somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad es., mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione renale). La via orale e' la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione, si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di un dosaggio adeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un medico esperto nell'uso della ciclosporina. Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischio per la vista e dibambini con sindrome nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg. Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace e ben tollerata. Il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto nei pazienti che, entro un dato intervallo di tempo (vedere sotto per informazioni specifiche), non raggiungono una risposta adeguata o nei quali la dose efficace non e' compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento. Uveite endogena. Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in 2 somministrazioni finoal raggiungimento della remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e del miglioramento dell'acuita' visiva. In casi refrattari, la dosepuo' essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg di prednisone o dialtri corticosteroidi qualora il solo Sandimmun Neoral non sia sufficiente a controllare la situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi puo' essere ridotto alla minima dose efficace.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'. Aumenti della temperatura fino a 30.C per un totale massimo di 3 mesi non influenzano la qualita' del medicinale. Le capsule di Sandimmun Neoraldevono essere lasciate nel blister fino all'assunzione. All'apertura del blister si puo' rilevare un odore caratteristico. Cio' e' normale e non pregiudica l'utilizzo del medicinale.

AVVERTENZE

Supervisione del medico. Sandimmun Neoral deve essere prescritto soloda medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di sicurezza di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti dacentri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Linfomi e altre neoplasie. Come altri immunosoppressori, la ciclosporinaaumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto puo' portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. Infezioni. Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina e' stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virusBK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevatacarica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Tossicita' renale. Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, puo' insorgere durante la terapia con Sandimmun Neoral. Queste alterazioni funzionali sono dosedipendenti e sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazientipossono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es., fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto, e' richiesto un controllo frequente dellafunzionalita' renale secondo le linee guida locali per l'indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicita'. Sandimmun Neoral puo' determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esitifatali (vedere paragrafo 4.8). E'necessario un controllo accurato deiparametri di valutazione della funzionalita' epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2e 5.2). Anziani (65 anni e oltre). Nei pazienti anziani la funzionalita' renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2). Quando Sandimmun Neoral e' utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina e' una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero e' preferibile l' impiego di metodi basati suanticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); puo' essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottopostia trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l'anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di ciclosporina, ad es. quando Sandimmun Neoral e' somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es., mancanza di efficacia o aumento dell'intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale). E'necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero e' soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono quindi essere impiegati solo comeguida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Ipertensione. Durante la terapia con Sandimmun Neoral, e' necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un'adeguata terapia antipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es., isradipina (vedere paragrafo 4.5). Aumento dei lipidi ematici. Poiche' e' stato riportato che Sandimmun Neoral induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, e' consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento,si deve considerare l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. Iperkaliemia. La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale.

INTERAZIONI

Interazioni con medicinali. Dei diversi farmaci che interagiscono conla ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendoper inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suometabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina e' anche un inibitore del CYP3A4, P-gp trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e puo' aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore. Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: nei pazienti trapiantati, si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti nonsottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici e' meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebberoessere piu' appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati allaciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici. Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina. E'atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della P-gp diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono: Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erbadi San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan.I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) nondevono essere usati in concomitanza con Sandimmun Neoral a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi diriduzione dell'effetto (vedere paragrafo 4.3). Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosidi ciclosporina di 3-5 volte. Octreotide diminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina, quindi, puo' essere necessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa. Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina. Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono: nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Antibiotici macrolidi: eritromicina puo' aumentare di 4-7 volte l'esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicita'. E'stato riportato che la claritromicina raddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%. Antimicotici azolici: ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di piu' del doppio l'esposizione alla ciclosporina. Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte. La somministrazione concomitante di telaprevirha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell'esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC). Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione puo' verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell'amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni). E'stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%. Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%. Imatinib puo' aumentare l'esposizionealla ciclosporina e la C max di circa il 20%. Cannabidiolo (inibitoredella P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina in caso di uso concomitante con cannabidiolo. Tale interazione puo' verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso della P-gp intestinale, che determina un aumento della biodisponibilita' dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclosporina e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Nei soggetti sottoposti a trapianto, monitorare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose. Nei pazienti non sottoposti a trapianto si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina con conseguente aggiustamento della dose se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni con il cibo. E' stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicita'. Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es., bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan; antagonisti dei recettori H2 (es., cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso concomitante di un farmaco che puo' manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza, o valutare un trattamento alternativo. L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di nefrotossicita' e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp(vedere paragrafo 4.4). Impatto della terapia DAA. La farmacocineticadella ciclosporina puo' essere influenzata da cambiamenti nella funzionalita' epatica durante la terapia DAA, correlata alla clearance del virus HCV. Un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento delladose di ciclosporina sono giustificati per garantire una continua efficacia. Effetti della ciclosporina su altri farmaci. La ciclosporina e' un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco P-gp edelle proteine di trasporto di anioni organici (OATP).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione,diarrea, anoressia, nausea e vomito. Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi iniziali piu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo il trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni. Infezioni e infestazioni. I pazienti intrattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato.Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazionedelle infezioni da poliomavirus puo' condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporinae regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, inparticolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensita' e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Elenco riassuntivo delle reazioni avverseal farmaco osservate in studi clinici. Le reazioni avverse al farmacoosservate in studi clinici sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la piu' frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Inoltrela corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia; non comune: trombocitopenia, anemia; raro: Sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica; Non nota*: microangiopatia trombotica, porpora trombotica Trombocitopenica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Moltocomune: iperlipidemia; comune: iperglicemia, anoressia, Iperuricemia,iperkaliemia, ipomagnesiemia. Patologie del Sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: Convulsioni, parestesia; non comune: encefalopatia inclusa Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (pres), segni E sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, Iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi Della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia Cerebellare; raro: polineuropatia motoria; molto raro: edema Del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo Visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna; non Nota*: emicrania. Patologie dell'orecchio e dellabirinto. Non Nota*: compromissione dell'udito^#. Patologie vascolari. Molto Comune: ipertensione; comune: vampate. Patologie Gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, disagio/dolore Addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica; Raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: Funzionalita' epatica anormale (vedere paragrafo 4.4);non Nota*: epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, Ittero,epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto Sottocutaneo. Molto comune: irsutismo; comune: acne, Ipertricosi; non comune: eruzioni cutanee allergiche; non Nota*: dolore agli arti inferiori. Patologie del sistema Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, Crampi muscolari; raro: debolezza muscolare, miopatia. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologiedell'apparato riproduttivo e Della mammella. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di Somministrazione. Comune: piressia, stanchezza; non comune: Edema, aumento di peso. * Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza e' non nota a causa della mancanza di un reale denominatore. ^# Nella fase post-immissione in commercio e' stata segnalata compromissione dell'udito in pazienti che hanno assunto elevati livelli di ciclosporina. Altre reazioni avverse sulla base dell'esperienza post-marketing. Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Nefrotossicita' acuta e cronica. I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio dinefrotossicita' acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all'uso di Sandimmun Neoral. Casi di nefrotossicita' acuta hanno riportato disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesiemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo4.4). Dolore agli arti inferiori. Sono stati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all'uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori e' stato anche osservato come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non sono disponibili studi clinici adeguati o ben controllati in donne in gravidanza che utilizzano ciclosporina. Esiste una quantita' moderata di dati dall'esperienza post-marketing sull'uso dellaciclosporina in pazienti in gravidanza, compresi i registri dei trapianti e la letteratura pubblicata con la maggior parte dei casi disponibili da pazienti trapiantati.Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). Studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) nei ratti e nei conigli con ciclosporina hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli di dose inferiori alla dose massima raccomandata nell'uomo ( Maximum Recommended Human Dose , MRHD) in base alla superficie corporea ( body surface area , BSA) (vedere paragrafo 5.3). Sandimmun Neoral non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficioper la madre superi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun Neoral deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). I dati pubblicati dal National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR),hanno descritto gli esiti della gravidanza nelle pazienti trapiantatedi rene (482), fegato (97) e cuore (43) che ricevevano ciclosporina. I dati hanno indicato gravidanze riuscite con un tasso di nati vivi del 76% e del 76,9% e del 64% nelle pazienti trapiantate rispettivamentedi rene, fegato e cuore. Il parto prematuro (< 37 settimane) e' statoriportato nel 52%, 35% e 35% delle pazienti trapiantate rispettivamente di rene, fegato e cuore. I tassi di aborti spontanei e gravi difetti alla nascita sono risultati essere paragonabili ai tassi osservati nella popolazione generale. Non e' stato possibile escludere un potenziale effetto diretto della ciclosporina su ipertensione materna, preeclampsia, infezioni o diabete date le limitazioni inerenti ai registri ealle segnalazioni di sicurezza post-marketing. E' disponibile un numero limitato di osservazioni in bambini esposti a ciclosporina in utero, fino a un'eta' di circa 7 anni. La funzione renale e la pressione sanguigna in questi bambini erano normali. Allattamento. La ciclosporina e' trasferitanel latte materno. Le madri in trattamento con Sandimmun Neoral non devono allattare al seno per la potenzialita' di Sandimmun Neoral di causare gravi reazioni avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato/bambino e l'importanza del medicinaleper la madre. Dati limitati hanno mostrato che il rapporto tra la concentrazione di ciclosporina nel latte e nel sangue materno era compreso tra 0,17 e 1,4. Sulla base dell'assunzione di latte del neonato, la dose massima stimata di ciclosporina ingerita da un neonato completamente allattato al seno era circa il 2% della dose materna adattata al peso. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.4). Fertilita'. Vi sono dati limitati in merito all'effetto di Sandimmun Neoral sulla fertilita' umana (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilita' nei ratti maschi e femmine fino a 15 mg/kg/die (al di sotto della MRHD basatasulla BSA) (vedere paragrafo 5.3).