SANDIMMUN INF 10F 5ML 50MG/ML Produttore: NOVARTIS FARMA SPA

DENOMINAZIONE

SANDIMMUN 50 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

Il concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg/ml; ogni fiala da 1 ml contiene 50 mg di ciclosporina; ogni fiala da 5 ml contiene 250 mg di ciclosporina. Eccipienti con effetto noto, etanolo: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione contiene circa il 34% v/v di etanolo (27,8% m/v di etanolo). Macrogolglicerolo ricinoleato/Olio di ricino poliossile-35: 650 mg/ml. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

ECCIPIENTI

Etanolo assoluto, macrogolglicerolo ricinoleato/olio di ricino poliossile 35.

INDICAZIONI

Indicazioni per il trapianto. Trapianto d'organo: prevenzione del rigetto del trapianto solido. Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo: prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali. Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite ("graft versus host-disease", GVHD).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: gli intervalli posologici riportati per la somministrazione devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento. Sandimmundeve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo. Trapianto. Trapianto d'organo solido: la dose raccomandata di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione e' circa un terzo della corrispondente dose orale e si raccomanda che i pazienti siano trasferiti alla terapia orale non appena possibile. Per riferimento la dose orale iniziale di Sandimmun o di Sandimmun Neoral e' 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte e deve essere iniziata entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmentesecondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Quando Sandimmun orale o Sandimmun Neoral e' somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice oquadruplice), possono essere impiegate dosi piu' basse (es. 3-6 mg/kgsuddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale). Trapianto di midollo osseo: la dose iniziale deve essere somministrata il giornoprecedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per via endovenosa e' 3-5 mg/Kg/die. L'infusione e' mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun o Sandimmun Neoral alla dose orale giornaliera di circa 12,5 mg/Kg/die in 2 somministrazioni refratte. Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun orale ocon Sandimmun Neoral, la dose giornaliera raccomandata e' 12,5-15 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto. In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosimaggiori di Sandimmun orale o con Sandimmun Neoral o l'uso di Sandimmun per via endovenosa. In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina puo' instaurarsi GVHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose dimantenimento che e' risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di Sandimmun devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico. Popolazioni speciali. Pazienti con insufficienza renale; tutte le indicazioni: la ciclosporinat va incontro a una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non e' ampiamente influenzata dall'insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, per il suo potenziale nefrotossico (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di monitorare attentamente la funzionalita' renale (vedere paragrafo 4.4).Pazienti con compromissione epatica: la ciclosporina e' ampiamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica puo' essere osservato un aumento di circa 2-3 volte dell'esposizione alla ciclosporina. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica per mantenere i livelli ematici entro l'intervallo target raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina fino al raggiungimento di livelli stabili. Popolazione pediatrica: studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di eta' in poi. In diversi studi, i pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo piu' elevate di quelle usate negli adulti. L'uso di Sandimmun nei bambini in indicazioni diverse dal trapianto non e' raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4). Anziani (65 anni e oltre): l'esperienza con Sandimmun negli anziani e' limitata. Negli studi clinici con ciclosporina nell'artritereumatoide, i pazienti a partire da 65 anni di eta' avevano una maggiore probabilita' di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di mostrare un aumento della creatinina sierica >=50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia. Nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello piu' basso dell'intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della funzionalita' epatica, renale o cardiaca,di patologie o terapie concomitanti e di un aumento della suscettibilita' per le infezioni. Modo di somministrazione: somministrazione endovenosa. I tipi di contenitori adatti alla soluzione per infusione sonocitati al paragrafo 6.2. A causa del rischio di anafilassi (vedere paragrafo 4.4), l'uso di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione deve essere riservato ai pazienti trapiantati che non sono capaci di assumere il farmaco per via orale (ad es. appena dopo l'intervento chirurgico) o per i quali, in presenza di episodi di disturbi gastrointestinali, l'assorbimento delle forme orali potrebbe essere insufficiente. In questi casi si raccomanda di passare alla somministrazione orale non appena possibile. Un altro uso consolidato del concentrato per soluzione per infusione e' il trattamento iniziale di pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito in rapporto da 1:20 a 1:100 con soluzione fisiologica o con soluzione glucosata al 5% e somministrato per infusione lenta in 2-6 ore. Dopo l'apertura della fiala, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente. Le soluzioni diluite devono essere eliminate dopo 24 ore. Precauzioni da seguire prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: per istruzioni sulla diluizionedel medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione e dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Supervisione del medico: Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controllidei parametri di sicurezza di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centriattrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Olio di ricino poliossile e reazioni anafilattoidi: Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossile per il qualesono state segnalate reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa. Queste reazioni possono consistere in arrossamento del viso e della parte superiore del torace, edema polmonare non cardiogeno con insufficienza respiratoria acuta, dispnea, sibili, variazioni della pressione arteriosa e tachicardia. E' necessario quindi adottarespeciali cautele in pazienti che hanno ricevuto in precedenza iniezioni endovenose o infusioni di preparati contenenti olio di ricino poliossile (ad es. una preparazione contenente Cremophor EL) e in pazienti con predisposizione allergica. Per questa ragione, i pazienti che ricevono Sandimmun concentrato per soluzione per infusione devono essere tenuti sotto continua osservazione per almeno i primi 30 minuti dall'inizio dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se interviene un episodio di anafilassi, l'infusione deve essere interrotta. Si deve tenere a disposizione una soluzione acquosa di adrenalina 1:1000 e una bombola di ossigeno. La somministrazione profilattica di un antistaminico (bloccante H 1 + H 2) prima della somministrazione di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione e' stata utilizzata con successo per prevenire l'insorgenza di reazioni anafilattoidi. Linfomie altre neoplasie: come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto puo' portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. Acausa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazientiin trattamento con Sandimmun, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. Infezioni: come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina e' stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) oa leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale indeterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Tossicita' renale: una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, puo' insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per lequali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto e' richiesto un controllo frequente della funzionalita' renale secondo le linee guida locali per l'indicazione in questione (vedereparagrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicita': Sandimmun puo' determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico inclusecolestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanticon potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E' necessario un controllo accurato di questi parametri di valutazione della funzionalita' epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Anziani (65anni e oltre): nei pazienti anziani la funzionalita' renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2): quando Sandimmun e' utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelliematici di ciclosporina e' una importante misura di sicurezza. Per ilmonitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero e'preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); puo' essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura).

INTERAZIONI

Interazioni con altri medicinali: dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina e' anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP),e puo' aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore. Medicinali notiper ridurre o aumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: Nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici e' meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere piu' appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione deilivelli ematici. Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina: e' atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono: barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in concomitanza con Sandimmun a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi di riduzione dell'effetto (vedere paragrafo4.3). Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe esserenecessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte. Octreotidediminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina quindi puo' esserenecessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa. Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina: tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono: nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Antibiotici macrolidi: eritromicina puo' aumentare di 4-7 volte l'esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicita'. E' stato riportato che la claritromicina raddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%. Antimicotici azolici: ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di piu' del doppio l'esposizione alla ciclosporina. Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte. La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell'esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC). Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione puo' verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell'amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni). E' stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%. Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%. Imatinib puo' aumentare l'esposizione alla ciclosporina e la C max di circa il 20%. Cannabidiolo (inibitore della P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina in caso di uso concomitante con cannabidiolo. Tale interazione puo' verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso della glicoproteina-P intestinale, che determina un aumento della biodisponibilita' dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclosporina e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Nei soggetti sottoposti a trapianto, monitorare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose. Nei pazienti non sottoposti a trapianto si deveprendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina con conseguente aggiustamento della dose se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni con il cibo: e' stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicita': deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan; antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso concomitante di un farmaco che puo' manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento alternativo. L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di nefrotossicita' e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4). Impatto della terapia DAA: la farmacocinetica della ciclosporina puo' essere influenzata da cambiamenti nella funzionalita' epatica durante la terapia DAA, correlata alla clearance del virus HCV. Un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina sono giustificati per garantire una continua efficacia.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione,diarrea, anoressia, nausea e vomito. Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono generalmente dose-dipendenti erispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delledosi iniziali piu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni. Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Infezioni e infestazioni: i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche,parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus puo' condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensita' e la durata della terapia(vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Elenco delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici: le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici sono elencatesulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la piu' frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Inoltre la corrispondente categoria di frequenzaper ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla basedei dati disponibili). Reazioni avverse al farmaco osservate in studiclinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia; non comune: trombocitopenia, anemia; raro: sindrome uremica emolitica,anemia emolitica microangiopatica; non nota*: microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia; comune: iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, parestesia; non comune: encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassiacerebellare; raro: Polineuropatia motoria; molto raro: edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna; non nota*: emicrania. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non nota*: compromissione dell'udito^#. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: vampate. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica; raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: funzionalita' epatica anormale (vedere paragrafo 4.4); Non nota*: epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: irsutismo; comune: acne, ipertricosi; non comune: eruzioni cutanee allergiche. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, crampi muscolari; raro: debolezza muscolare, miopatia; non nota*: dolore agli arti inferiori. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, stanchezza; non comune: edema, aumento di peso. * Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza e' non nota a causa della mancanza di un reale denominatore. ^# Nella fase post-immissione in commercio e' stata segnalata compromissione dell'udito in pazienti che hanno assunto elevati livelli di ciclosporina. Altre reazioni avverse sulla base dell'esperienza post-marketing: ci sonostati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esitifatali (vedere paragrafo 4.4). Nefrotossicita' acuta e cronica: i pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicita' acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all'uso di Sandimmun.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva nel ratto e nel coniglio. L'esperienza con Sandimmun in donne in gravidanza e' limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). E' disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di eta' fino a 7 anni che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne in gravidanza e pertanto, Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: la ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve esseretenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le madri in trattamento con Sandimmun non devono allattare al seno per la potenzialita' di causare gravi reazioni avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale tenendo in considerazione l'importanza del medicinale per la madre. Fertilita': vi sono dati limitati in merito all'effetto di Sandimmun sulla fertilita' umana (vedere paragrafo 5.3).