METHOTREXATE INIET FL 50MG 2ML Produttore: PFIZER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

METHOTREXATE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antineoplastico.

PRINCIPI ATTIVI

Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile. Un flacone di polvere liofilizzata contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 54,84 mg equivalente a metotressato 50 mg. Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile. Un flacone di polvere liofilizzata contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 548,4 mg equivalente a metotressato 500 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio idrossido. Un flacone di polvere per soluzione iniettabile contiene 48,8 mgdi sodio. Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile. Un flacone di polvere liofilizzata contiene il principio attivo: metotressatosale sodico 1,097 g equivalente a metotressato 1 g. Eccipiente(i) coneffetti noti: sodio idrossido. Un flacone polvere per soluzione iniettabile contiene 97 mg di sodio. Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile. Un flacone da 50 mg in 2 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 54,84 mg equivalente a metotressato 50 mg. Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile. Un flacone da 500 mg in 20 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico mg 548,4 (equivalente a metotressato mg 500). Eccipiente(i) con effetti noti: sodio idrossido, sodio cloruro. Un flacone di soluzione iniettabile contiene 38,553 mg di sodio. Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile. Un flacone da 1 g in 10 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 1,097 g equivalente a metotressato 1 g. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio idrossido. Un flacone di soluzione iniettabile contiene 114,958 mg di sodio. Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile. Un flacone da 5 g in 50 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 5,484 g equivalente a metotressato 5,0 g. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio idrossido. Un flacone di soluzione iniettabile contiene 574,793 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene conservanti. Methotrexate 500 mg polvereper soluzione iniettabile: sodio idrossido. Non contiene conservanti.Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile : Sodio idrossido.Non contiene conservanti. Methotrexate 50 mg/2ml soluzione iniettabile: sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.Non contiene conservanti. Methotrexate 500 mg/20 ml soluzione iniettabile: sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 1g/10ml soluzione iniettabile: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 5g/50 ml soluzione iniettabile: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti.

INDICAZIONI

Il Methotrexate e' indicato per il trattamento chemioterapico antineoplastico delle seguenti forme: carcinoma della mammella, coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari, leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide. Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente piu' efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dell'esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione del Methotrexate, puo'divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma. Il Methotrexate e' indicato particolarmente in mono o polichemioterapia, per il trattamento di: sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide della testa e del collo.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Il Methotrexate e' controindicato durante la gravidanza. Il suo uso puo' causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicita' e aborto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. Le donne in eta' feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non e' stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner e' in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l'instaurarsi di una gravidanza non e' stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4.e 4.6). Il metotressato vieneritrovato nel latte umano materno. Methotrexate e' controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialita' nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il piu' alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma e' stato 0,08:1 (vedere paragrafo 4.6). Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30ml/min) per dosi di metotressato <100 mg / m^2 e insufficienza renalemoderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) per dosi di metotressato > 100 mg/m^2 (vedere paragrafo 4.2).

POSOLOGIA

Posologia: gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all'altro ed in funzione della natura e della gravita' della malattia. La piu' recente letteratura e l'esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia. Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate adalte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato. Comunque, deve essere tenuto presente che l'utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall'osteosarcoma, e' da considerarsi in fase sperimentale, ed un vantaggio terapeutico di tale approccio non e' stato stabilito. Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero(preferibilmente in reparti oncologici). " Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate. In base alle piu' recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del Methotrexate, viene utilizzato il calcio folinato in un trattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di Methotrexate ad alte dosied il "rescue" con calcio folinato, e' infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicita'. Il "rescue" prevede l'impiego del calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell'impostazione adottata. Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilita' della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed un elenco con linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli sericidi Methotrexate. Si consiglia inoltre di consultare la piu' recente letteratura. Modo di somministrazione. Linee guida per la terapia ad alti dosaggi di Methotrexate associati a rescue con calcio folinato. 1. La somministrazione di Methotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalita' dei parametri sotto indicati) se: il numero di globuli bianchi e' inferiore a 1500/microlitro; il numero di neutrofili e' inferiore a 200/microlitro; il numero di piastrine e' inferiore a 75.000/microlitro; il livello di bilirubina serica e' superiore a 1,2 mg/dl; il livello di SGPT e' superiore a 450 U; e' presente mucosite (e fino a che non e' evidente il processo di guarigione); e' presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell'infusione. 2. Deve essere documentata una adeguata funzione renale: a) La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60ml/min. prima di iniziare la terapia. b) La creatinina serica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia. Se la creatinina serica e' aumentata del 50% o piu' rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della creatinina e accertarsi che sia comunque superiore a60 ml/min (anche se la creatinina serica e' comunque nel range di normalita'). 3. I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trattati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine. a) Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m^2 di liquido nelle 6 ore prima dell'inizio dell'infusione di Methotrexate. Continuare ad idratare il paziente con 125ml/m^2/h (3 litri/m^2/die) durante l'infusione di Methotrexate e per i due giorni successivi l'infusione stessa. b) Alcalinizzare l'urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l'infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato. Questo puo' essere ottenuto somministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per via endovenosa in soluzione separata. 4. Misurare la creatinina serica e la concentrazione serica di Methotrexate24 ore dopo l'inizio dell'infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. 5. La tabella seguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate (vedere tabella seguente). I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del Methotrexate hanno piu' probabilita' di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato,questi pazienti richiedono una continua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromoli e l'insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti puo' essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. 6. Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell'eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalita' renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono si' significative, ma meno gravi delle anomalie descritte di seguito. Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicita' clinica significativa. Se si manifesta una tossicita' clinica significativa, il rescue con calcio folinato deve essere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia. La possibilita' che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all'albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa in considerazione, quando si osservano anomalie negli esami di laboratorio o tossicita' di tipo clinico. Avvertenza: non somministrare il calcio follinato per via intratecale. Linee guida per il dosaggio di calcio folinato come terapia di rescue a seguito dell'utilizzo di dosi piu' elevate di Methotrexate. Eliminazione normale di Methotrexate: livelli serici di Methotrexate appross. 10 micromoli a 24 ore dalla somministrazione, 1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli a 72 ore. Dosaggio e durata del calcio folinato: 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore (10 dosi iniziando 24ore dopo l'inizio dell'infusione del Methotrexate). Ritardo nella fase tardiva di eliminazione di Methotrexate: livelli serici di Methotrexate che permangono sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05 micromoli a 96 ore dalla somministrazione. Dosaggio e durata del calcio folinato: continuare con 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore, finche' il livello di Methotrexate e' sceso al disotto di 0,05 micromoli.

CONSERVAZIONE

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Proteggere il medicinale dalla luce edall'umidita'. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopola ricostituzione; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Methotrexate soluzione iniettabile: conservare a temperaturacompresa tra 15 gradi C-22 gradi C. Proteggere il medicinale dalla luce. Il prodotto non puo' essere riutilizzato dopo il primo prelievo; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

AVVERTENZE

Generali: il Methotrexate ha potenzialmente la capacita' di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio. Sono stateriportate tossicita' fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata un'attenzione speciale al calcolo della dose. A causa della possibilita' di gravi reazioni tossiche (che possono essere fatali) il Methotrexate deve essere usato solo in casi di neoplasie con rischio di morte. Sono stati riportati casi di morte con l'uso di Methotrexate nel trattamento di neoplasie maligne. A causa della possibilita' di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico. Il Methotrexate e' controindicato durante la gravidanza. Il suo uso puo' causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicita' e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. Le donne in eta' feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non e' stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Seuno dei due partner e' in trattamento con Methotrexate, la gravidanzadeve essere evitata (vedere paragrafo 4.6). L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l'instaurarsi di una gravidanza non e' stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.3 e 4.6). L'utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell'osteosarcoma richiede particolare attenzione. Il Methotrexate puo' causare danno renale che puo' portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porreestrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalita' renale. Regimi ad alti dosaggi per altre neoplasie sono da considerarsi sperimentali e non e' stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate e di diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel piu' breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso puo' presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi. Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco edinstaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie econ preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Il Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. La terapia con il Methotrexate in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a regimi di dosaggio ridotti, poiche' una funzione renale danneggiata diminuisce l'eliminazione del Methotrexate. Il suo uso, in presenza di alteratafunzionalita' renale, puo' provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente. La funione renale deve essere monitorata mediante test di funzionalita' renale e delle urine prima e durante la terapia con Methotrexate. Se i livelli sierici di creatinina sono aumentati, la dose deve essere ridotta. Se la clearance della creatinina e'inferiore a 30 ml/min, il trattamento con metotressato non deve essere somministrato. Se la clearance della creatinina e' inferiore a 60 ml/min, non devono essere somministrate dosi di metotressato> 100 mg/m^2(vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Il trattamento con dosi di metotressato> 100 mg/m^2 non deve essere iniziato a valori di pH urinario inferiori a 7,0. L'alcalinizzazione delle urine deve essere testata mediante monitoraggio ripetuto del pH (valore maggiore o uguale a 6,8) per almeno le prime 24 ore dopo l'inizio della somministrazione di metotressato. Methotrexate causa epatotossicita', fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto. Methotrexate ha causato lariattivazione dell'infezione da epatite B o il peggioramento dell'infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo l'interruzione di Methotrexate. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni,il trattamento con Methotrexate potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. Il Methotrexate e' legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicita'potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acidopara-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con il Methotrexate, finche' non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi daticlinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione. L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Cio' determina un prolungamento dell'emivita plasmatica terminale ed una tossicita' inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, e' consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.

INTERAZIONI

I salicilici, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA),il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare il Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all'albumina sierica ela tossicita' puo' essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo. Dal momento che il Methotrexate e' eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonche' riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico puo' ridurre l'escrezione renale del Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate e' buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l'uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione al Methotrexate ha causato in qualche caso tossicita' con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte insetticemia. Il meccanismo di tale azione e' triplice: spiazzamento del Methotrexate dal legame alle plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che puo' portare ad un accumulo del Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad altedosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. E' stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicita' ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Il metotressato in associazione a leflunomide puo' aumentare il rischio di pancitopenia. E' stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicita' incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi piu' basse di Methotrexate (vedere paragrafo 4.4). Nel trattamento di pazienti con osteosarcoma, deveessere usata prudenza nel somministrare dosi elevate di Methotrexate in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (p.es. cisplatino). Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), e' possibile osservare un aumento della nefrotossicita'. La clearance del Methotrexate e' diminuita dal cisplatino. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale del Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni seriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicita' ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorato. Il potenziale aumento di epatotossicita' legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non e' stato valutato. In tali casi, tuttavia, e' stata riportata epatotossicita'. Pertanto, pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina)devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicita'. E' stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo. L'uso concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina puo' aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine puo' pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati carenziali di folati possono aumentare la tossicita' del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del metotressato somministrato per via intratecale. Methotrexate, somministrato contemporaneamentealla radioterapia, puo' aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa puo' aumentare ilrischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4). Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells): occorre prestare attenzioneogniqualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato della durata di 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato unaumento della tossicita', probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero. Terapia con psoralene eradiazioni UVA (PUVA): in alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato piu' terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) e' stato segnalato tumore cutaneo. Inibitori della pompa protonica: la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato puo' ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicita' da metotressato. L'uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalita' renale. Anestesia con protossido di azoto: l'uso di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento ditossicita' come mielosoppressione, stomatite severe e impreviste e, in caso di somministrazione intratecale, un incremento di neurotossicita' severa e imprevista con somministrazione intratecale.

EFFETTI INDESIDERATI

Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti. Gli effetti collaterali piu' comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre,capogiri, minor resistenza alle infezioni. I primissimi segni di tossicita' sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale.Gravita' ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse che sono state segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie pre-esistenti rendono difficoltosa l'attribuzione specifica di una reazione a metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine ed importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicita' epatica). Le categorie di frequenza sono definite come:molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Raro: sepsi; non nota: infezioni (compresa sepsi fatale), polmonite, polmonite da pneumocystis carinii, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, herpes zoster, epatite da herpessimplex, herpes simplex disseminato, infezione da citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale), riattivazione dell'infezione da epatite b, peggioramento dell'infezione da epatite c. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune: linfoma(compreso linfoma reversibile); molto raro: sindrome da lisi tumorale*. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: insufficienza midollare, anemia, trombocitopenia; molto raro: anemia aplastica, disturbi linfoproliferativi; non nota: agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia, eosinofilia, anemia megaloblastica. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni anafilattoidi; molto raro: ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: diabete. Disturbi psichiatrici. Raro: alterazioni dell'umore, disfunzione cognitiva transitoria. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia/ ipoestesia***; non comune: emiparesi, encefalopatia/leucoencefalopatia*, convulsioni*, cefalea; raro: paresi, disartria, afasia, sonnolenza; molto raro: disturbi dei nervi cranici; non nota: aumento della pressione del liquido cefalorachidiano, neurotossicita', aracnoidite, paraplegia, stupore, atassia, demenza, capogiri. Patologie dell'occhio. Raro: annebbiamento della vista, gravi alterazioni della vista; molto raro: cecita'/perdita della vista temporanee, congiuntivite. Patologie cardiache. Raro: ipotensione; molto raro: versamento pericardico, pericardite. Patologie vascolari. Raro: eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della venaretinica); molto raro: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche. Non comune: polmonite interstiziale (compresi decessi), versamento pleurico; raro: fibrosi polmonare, faringite; non nota: pneumopatia interstiziale cronica, alveolite, dispnea, dolore toracico,ipossia, tosse. Patologie gastrointestinali. Non comune: pancreatite,diminuzione dell'appetito, vomito, diarrea, stomatite; raro: ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale, melena, enterite, gengivite; molto raro: ematemesi; non nota: perforazione intestinale, peritonite non infettiva, glossite, nausea. Patologie epatobiliari. Non comune: aumento degli enzimi epatici; raro: cirrosi e fibrosi cronica, epatite acuta, epatotossicita'; molto raro: riduzione dell'albumina sierica; nonnota: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell),sindrome di Stevens-Johnson, alopecia; raro: eritema multiforme, rasheritematosi, erosione dolorosa delle placche psorisiache, fotosensibilita', ulcerazione cutanea, orticaria, acne, ecchimosi, disturbo dellapigmentazione, prurito; molto raro: foruncolosi, teleangectasia; non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, dermatite, petecchie, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: artralgie/mialgia, osteoporosi, fratture da stress; non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale, nefropatia; raro: disuria; molto raro: ematuria, cistite; non nota: proteinuria.Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non comune: anomalie fetali; raro: aborto; non nota: morte fetale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disfunzione mestruale; molto raro: alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, impotenza, infertilita', perdita della libido, oligospermia transitoria, perdite vaginali; non nota: disfunzione urogenitale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: noduli; molto raro: morteimprovvisa; non nota: piressia, brividi, malessere, spossatezza, necreosi nel sito di iniezione**. Esami diagnostici. Molto raro: alterazione dell'azotemia. * Esclusivamente per via parenterale. ** Effetto segnalato a seguito di utilizzo di siringhe e penne preriempite. *** Frequenza molto rara per metotressato a basso dosaggio. Segnalazione dellereazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione per le donne: e' assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotressato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare laterapia, le donne in eta' fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotressato e deve essere esclusa con certezza la possibilita' di una gravidanza in atto tramite l'impiego di misure adeguate, ad esempio con l'esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essereripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile: none' noto se il metotressato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotressato e' genotossico,tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non puo' essere completamente escluso. L'evidenza clinica limitata nonindica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell'esposizione paterna a metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi piu' elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell'esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell'assunzione di metotressato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotressato. Gravidanza: il metotressato e' controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotressato, e' necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi suglianimali, il metotressato ha evidenziato tossicita' riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotressato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotressato e' un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizionedella crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. Non sono disponibili dati sufficienti in meritoall'esposizione al metotressato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi piu' elevati di abortispontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche. Quando la somministrazione del metotressato e' stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Se usato nelle indicazioni oncologiche, il metotressato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gestazione. In ciascun caso particolare il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco e' utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotressato, quest'ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Fertilita': il metotressato influisce sulla spermatogenesi e sull'oogenesi e puo' ridurre la fertilita'. Negli esseri umani, e' stato segnalato che il metotressato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia. Nelle indicazioni oncologiche, e' consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmente prima dell'inizio della terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilita' di conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia, in quanto il metotressato puo' essere genotossico a dosi piu' alte (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate e' controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialita' nel produrre reazioniavverse gravi nel lattante. Il piu' alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma e' stato 0,08:1. Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.