LIORESAL SOLUZIONE INIETTABILE PER USO INTRATECALE

Antispastico attivo a livello spinale.

Il principio attivo e': baclofene [(RS)-4-amino-3-(4-clorofenil) acidobutanoico]. Una fiala con 20 ml di soluzione iniettabile contiene: baclofene 10 mg. Una fiala con 5 ml di soluzione iniettabile contiene: baclofene 10 mg. Una fiala con 1 ml di soluzione iniettabile contiene:baclofene 0,05 mg. Eccipienti con effetti noti: sodio cloruro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili; azoto gassoso.

Adulti. Lioresal intratecale e' indicato nei pazienti affetti da gravespasticita' cronica associata a sclerosi multipla, a lesioni o ad altre patologie del midollo spinale che non rispondono a terapie antispastiche orali (incluso Lioresal orale) e/o nei pazienti che abbiano effetti collaterali inaccettabili con le dosi terapeuticamente valide di tali antispastici. Lioresal intratecale e' stato impiegato con successonei pazienti con spasticita' cerebrale, ad esempio nei casi di paralisi cerebrale, lesioni del cranio o infarti cerebrali; tuttavia, l'esperienza clinica e' limitata. Sono stati inoltre trattati con successo anche alcuni pazienti affetti da tetano, per ridurre l'iperreflessia, le clonie e il trisma. Popolazione pediatrica: Lioresal e' indicato inpazienti da 4 a < 18 anni di eta' con grave spasticita' cronica di origine cerebrale o spinale (associata a trauma, sclerosi multipla o altra patologia del midollo spinale) non responsivi agli antispastici somministrati per via orale (incluso baclofene per via orale) e/o che hanno avuto effetti indesiderati inaccettabili a dosi orali efficaci.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Il farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea o epidurale. Epilessia farmacoresistente. Per "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6.

Posologia. Lioresal intratecale e' destinato alla somministrazione inbolo singolo con dosi di prova (con catetere spinale o lombare) e peruso cronico con una pompa impiantabile adatta per la somministrazionecontinua di Lioresal intratecale nello spazio intratecale. Per stabilire il regime posologico ottimale ogni paziente viene sottoposto ad unafase di selezione iniziale con bolo intratecale, a cui fa seguito unatitolazione della dose individuale molto accurata prima della terapiadi mantenimento. Cio' e' necessario per la grande variabilita' individuale delle dosi terapeutiche ottimali. Fase di selezione: prima di iniziare un'infusione cronica con Lioresal intratecale, i pazienti devono dimostrare di rispondere al trattamento con baclofene intratecale inbolo nella fase di selezione. Viene generalmente somministrata mediante iniezione lombare o un catetere intratecale una dose test di Lioresal in bolo per verificarne la risposta. Di solito la dose test iniziale e' di 25 microgrammi o di 50 microgrammi, incrementabile di 25 microgrammi ad intervalli di 24 ore, fino a che si osservi una risposta clinica di durata compresa tra 4 e 8 ore; la dose deve essere somministrata interamente in non meno di un minuto. A questo scopo sono particolarmente adatte le fiale a basso dosaggio (0,05 mg/1 ml, corrispondentia 50 microgrammi/ml). La prima dose deve essere somministrata in ambiente attrezzato per la rianimazione. Per poter definire un paziente responsivo alla terapia deve verificarsi una significativa diminuzione del tono muscolare e/o della frequenza e/o della gravita' degli spasmi.La sensibilita' al trattamento con Lioresal intratecale e' molto variabile da soggetto a soggetto. Si sono verificati casi di grave sovradosaggio (coma) in pazienti adulti trattati con una dose test di 25 microgrammi. I pazienti che non rispondono a una dose test di 100 microgrammi non devono essere trattati con ulteriori quantita' di farmaco e nondevono essere inclusi in un trattamento cronico per infusione intratecale. Popolazione pediatrica: per pazienti da 4 a < 18 anni di eta' ladose test iniziale con puntura lombare deve essere di 25-50 microgrammi/die basandosi sull'eta' e sul peso del bambino. I pazienti che nonsono responsivi possono ricevere un incremento di dose di 25 microgrammi/die ogni 24 ore. Nei pazienti pediatrici, la dose massima di selezione non deve essere superiore a 100 microgrammi/die. Titolazione delladose: dopo aver avuto conferma, con le dosi test in bolo, che il paziente e' responsivo al trattamento con Lioresal intratecale, si decideun'infusione intratecale utilizzando un adatto dispositivo di rilascio. Per determinare la dose giornaliera totale iniziale di Lioresal intratecale da impiegare nel dispositivo, bisogna raddoppiare la dose chenella fase di selezione ha dato un effetto positivo e somministrarla in un periodo di 24 ore. Nel caso in cui l'efficacia della dose in bolosia durata piu' di 12 ore, la dose iniziale giornaliera deve essere uguale alla dose bolo somministrata pero' lentamente nelle 24 ore. Nelle prime 24 ore il dosaggio non deve essere aumentato. Dopo le prime 24ore, il dosaggio deve essere adattato lentamente, con piccole variazioni giornaliere in modo da raggiungere l'effetto desiderato, incrementando la dose dal 10 al 30% cosi' da evitare un sovradosaggio. Pazienticon spasticita' di origine cerebrale: dopo le prime 24 ore la dose e'aggiustata lentamente su base giornaliera, per ottenere l'effetto desiderato. Per evitare un sovradosaggio gli incrementi non devono esseresuperiori al 5-15%. Con le pompe programmabili il dosaggio deve essere aumentato solo una volta ogni 24 ore. Per le pompe non programmabilicon un catetere di 76 cm che rilasci 1 ml al giorno, e' meglio rispettare intervalli di 48 ore prima di valutare la risposta. Se la dose giornaliera e' stata aumentata significativamente e non si e' osservatoalcun effetto clinico, si raccomanda di controllare il funzionamento della pompa o del catetere. L'esperienza con dosi superiori a 1000 microgrammi al giorno e' limitata. I pazienti, in fase di selezione o nelperiodo di titolazione del dosaggio che segue l'impianto della pompa,devono essere attentamente controllati e ricoverati in un ambiente perfettamente equipaggiato. Occorre avere sempre a disposizione strumentiper la rianimazione, nel caso si verificasse un improvviso pericolo di vita o gravi reazioni avverse. L'impianto della pompa deve avveniresolamente in centri altamente qualificati per questo tipo di intervento, in modo da minimizzare i rischi della fase peri-operatoria. Terapiadi mantenimento: l'obiettivo clinico e' quello di mantenere per quanto possibile il tono muscolare normale, di minimizzare la frequenza e la gravita' degli spasmi senza indurre effetti indesiderati intollerabili. Deve essere utilizzato il dosaggio piu' basso che produce una risposta efficace. Il mantenimento di qualche spasticita' e' auspicato perevitare una sensazione di "paralisi" da parte del paziente. Inoltre,un certo grado di tono muscolare e di spasmi muscolari possono aiutarenel supportare la funzione circolatoria e possibilmente prevenire latrombosi venosa profonda. Per mantenere una risposta ottimale durantela terapia cronica, molti pazienti richiedono un graduale aumento della dose nel tempo; cio' puo' essere dovuto ad una diminuita responsivita' alla terapia oppure ad un progressivo peggioramento della malattia.Per mantenere opportunamente il controllo dei sintomi, la dose giornaliera puo' essere gradualmente aumentata dal 10 al 30%; l'aumento puo'essere ottenuto adeguando la velocita' di rilascio della pompa e/o laconcentrazione di Lioresal intratecale nel serbatoio. La dose giornaliera puo' inoltre essere ridotta dal 10 al 20% nel caso in cui il paziente mostrasse effetti collaterali. La necessita' di aumentare la dosepuo' suggerire un'ostruzione del catetere, una sua dislocazione dallasede o un malfunzionamento della pompa. La dose di mantenimento per l'infusione intratecale continua di baclofene puo' variare da 10 microgrammi/die a 1200 microgrammi/die; la maggior parte dei pazienti risponde bene a dosi comprese tra 300-800 microgrammi/die. Nei trattamenti alungo termine, circa il 5% dei pazienti diventa refrattario ad un aumento del dosaggio, per tolleranza o per problemi di rilascio del farmaco (vedere paragrafo 4.4, sez. "Sospensione").

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C.

Supervisione medica: si raccomanda di impiantare la pompa solo dopo che sia stata valutata la risposta del paziente all'iniezione in bolo diLioresal intratecale e/o alla titolazione. Visti i rischi a cui puo'andare incontro il paziente nella fase iniziale della somministrazionee titolazione di Lioresal intratecale (depressione del sistema nervoso centrale, collasso cardiovascolare, insufficienza respiratoria), Lioresal intratecale deve essere usato in ambiente medico adeguatamente equipaggiato, seguendo attentamente le istruzioni riportate al paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione". Nel caso di pericolo divita e grave sovradosaggio, devono essere pronti dispositivi di rianimazione. Prima di effettuare una terapia con Lioresal per via intratecale, i medici devono essere adeguatamente istruiti. Monitoraggio del paziente: dopo l'impianto della pompa, particolarmente durante la fase iniziale dell'utilizzo della pompa e ogni qual volta la dose rilasciatadalla pompa e/o la concentrazione di baclofene nel serbatoio viene modificata, il paziente deve essere attentamente controllato fino a chesi sia sicuri che la risposta del paziente all'infusione sia accettabile e stabile. E' importante che il paziente, i medici che lo seguono,e tutti coloro coinvolti nella cura del paziente stesso, ricevano corrette informazioni sui rischi legati a questo tipo di trattamento. Ognipersona coinvolta nel trattamento e nella cura del paziente deve conoscere i segni e i sintomi di un sovradosaggio, le procedure da seguirein questo caso e come manipolare in ambiente domestico la pompa. Fasedi selezione: durante la somministrazione della dose test iniziale (fase di selezione) e' molto importante controllare attentamente la funzione respiratoria e cardiovascolare del paziente, specialmente se il paziente stesso presenta problemi cardiopolmonari e debolezza dei muscoli respiratori o sia stato trattato contemporaneamente con farmaci a base di benzodiazepine od oppiacei, che possono aumentare il rischio didepressione respiratoria. Prima della fase iniziale di selezione conLioresal intratecale il paziente non deve presentare sintomi d'infezioni, poiche' la presenza di un'infezione sistemica puo' interferire conla reale risposta del paziente all'iniezione in bolo del Lioresal intratecale. Impianto della pompa: prima dell'impianto della pompa il paziente non deve presentare sintomi d'infezioni, poiche' la presenza diun'infezione sistemica puo' aumentare il rischio di complicazioni chirurgiche. Inoltre, un'infezione puo' complicare la fase di definizionedella dose. Un'infezione o l'errata applicazione del catetere intratecale puo' determinare l'improvvisa interruzione della somministrazionedi Lioresal intratecale e l'insorgenza di sindrome neurolettica maligna e ipertermia (vedere 4.4, sez. " Effetti da sospensione"). Riempimento del serbatoio: il riempimento del serbatoio deve essere effettuatoda personale adeguatamente preparato e qualificato, seguendo le indicazioni del fabbricante della pompa. L'intervallo di riempimento del serbatoio deve essere attentamente calcolato in modo da prevenire il completo svuotamento dello stesso, che puo' causare una ricomparsa di grave spasticita' o l'insorgenza di sindrome neurolettica maligna, ipertermia e stati confusionali (vedere 4.4, sez. " Sospensione"). Il riempimento deve essere condotto in condizioni di massima asepsi, per evitarecontaminazioni microbiche e gravi infezioni a carico del Sistema Nervoso Centrale. Dopo ogni riempimento o manipolazione del serbatoio bisogna osservare attentamente la situazione clinica del paziente. Bisognausare estrema cautela quando si ricarica una pompa impiantabile dotata di accesso diretto al catetere intratecale. L'iniezione diretta nelcatetere attraverso questo accesso puo' portare ad un pericolosissimosovradosaggio. Ulteriori considerazioni per la determinazione della dose: per prevenire un'eccessiva ipotonia e conseguenti cadute, Lioresalintratecale deve essere utilizzato con cautela qualora un certo gradodi spasticita' sia necessaria per mantenere la posizione eretta e perbilanciare la deambulazione o qualora sia usata per mantenere le principali funzioni. Infatti, puo' essere importante mantenere un certo tono muscolare e permettere degli spasmi occasionali per supportare la funzione circolatoria e prevenire la formazione di trombosi venose profonde. Prima di iniziare il trattamento con Lioresal intratecale, si deve tentare di interrompere i trattamenti concomitanti a base di antispastici orali, per evitare un possibile sovradosaggio o interazioni trafarmaci; in questa fase il medico deve seguire attentamente il paziente. Tuttavia, si deve evitare la brusca riduzione o interruzione delleterapie antispastiche concomitanti durante l'uso cronico di Lioresalintratecale. Precauzioni per pazienti pediatrici: i bambini devono avere un peso corporeo sufficiente per applicare la pompa impiantabile per infusione cronica. L'uso di Lioresal intratecale nella popolazione pediatrica deve essere prescritto solo da medici specialisti in possesso delle opportune conoscenze e con esperienza. I dati clinici sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Lioresal intratecale nei bambini al di sotto dei 4 anni d'eta' sono molto limitati. Precauzioni per particolari categorie di pazienti: nei pazienti con anormalita' nella circolazione del liquido cefalo-rachidiano, la distribuzione del farmaco, e come conseguenza, la sua attivita' antispastica possono risultare inadeguate. I pazienti con disturbi psicotici, con schizofrenia, con staticonfusionali, o con Morbo di Parkinson devono essere trattati con Lioresal intratecale con molta cautela e tenuti sotto stretto controllo, in quanto sono state osservate esacerbazioni delle sopradescritte patologie durante la somministrazione orale di Lioresal. Particolare attenzione va prestata a pazienti affetti da epilessia; sono stati riportaticasi di crisi epilettiche durante un sovradosaggio o una sospensionedi Lioresal intratecale, cosi' come in pazienti trattati con dosi terapeutiche di Lioresal intratecale. Lioresal intratecale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni del sistema nervoso autonomo quale disreflessia autonomica.

Vi e' poca esperienza con l'uso di Lioresal intratecale in combinazione con medicinali sistemici per predire specifiche interazioni, anche se si presuppone che la bassa esposizione sistemica a baclofene, osservata dopo somministrazione intratecale, possa ridurre il potenziale diinterazioni farmacocinetiche (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Interazionipreviste per cui l'uso concomitante non e' raccomandato. Levodopa/inibitori della DOPA decarbossilasi (DDC): l'uso concomitante di Lioresalorale e di levodopa/inibitori della DDC hanno prodotto un rischio aumentato di eventi avversi come allucinazioni visive, stato confusionale, cefalea e nausea. E' stato anche riportato un peggioramento dei sintomi di Parkinsonismo. Quindi, bisogna esercitare cautela quando Lioresal intratecale viene somministrato a pazienti che ricevono una terapiacon levodopa/inibitori della DDC. Interazioni osservate da tenere inconsiderazione. Anestetici: l'uso concomitante di baclofene intratecale e di anestetici generali (es.: fentanyl, propofol) puo' aumentare ilrischio di disturbi cardiaci e convulsioni. Quindi, bisogna esercitare cautela quando si somministrano anestetici a pazienti che ricevono Lioresal intratecale. Interazioni previste da tenere in considerazione.Morfina: l'uso combinato di morfina e di Lioresal intratecale ha causato ipotensione in un paziente. Non si puo' escludere che potenzialmente questa associazione possa causare dispnea o altri sintomi correlatial SNC. La co-somministrazione di altri farmaci con Lioresal intratecale non e' stata provata e non si hanno quindi dati sulla sicurezza diun tale trattamento. Alcol ed altri composti con azione sul SNC: glieffetti depressivi sul sistema nervoso centrale dell'alcol e di altrifarmaci con azione sul SNC (es.: analgesici, neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici) possono potenziare l'effetto di Lioresal intratecale. Antidepressivi triciclici: un trattamento con antidepressivi triciclici durante l'uso di Lioresal orale puo' potenziare gli effetti del Lioresal, dando cosi' luogo ad una pronunciata ipotonia muscolare. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione qualora si usasse Lioresal intratecale con questa combinazione. Antipertensivi: poiche' il trattamento con Lioresal orale in concomitanza con antipertensivi puo' aumentare il calo pressorio, e' necessario controllare la pressione sanguigna e aggiustare di conseguenza il dosaggio del farmacoantipertensivo.

Le reazioni avverse da studi clinici (Tabella 1) sono elencate secondole classi per sistemi e organi secondo MedDRA. Nell'ambito di ogni classe sistema-organo, le reazioni avverse sono classificate secondo frequenza, le reazioni piu' frequenti per prime. Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravita'. Inoltre, per ogni reazione avversa, viene anche fornita la categoria di frequenza corrispondente utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definitasulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Reazioni avverse. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: disidratazione. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, ansieta', agitazione. Non comune: tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, allucinazioni, paranoia, stato euforico. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza, senso di instabilita'. Comune: convulsioni, cefalea, disartria,capogiri/sensazione di testa vuota, sedazione, letargia, insonnia, stato confusionale, parestesia, disorientamento, diminuzione della coordinazione. convulsione e cefalea compaiono più spesso in pazienti con spasticita' di origine cerebrale che in pazienti con spasticita' di origine spinale. Non comune: atassia, compromissione della memoria, nistagmo. Patologie dell'occhio. Comune: diplopia, visione offuscata, disturbo di accomodazione. Patologie cardiache. Non comune: bradicardia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione. Non comune: ipertensione, trombosi venosa profonda, arrossamento cutaneo, pallore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: depressione respiratoria, polmonite, dispnea. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito, nausea, stipsi, diminuzione dell'appetito, secchezza delle fauci, aumento della salivazione. nausea e vomito compaiono più spesso in pazienti con spasticita' di origine cerebrale che in pazienti con spasticita' di origine spinale. Non comune: occlusione intestinale, disfagia, ipogeusia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: edema facciale e/o periferico, orticaria, prurito. Non comune: iperidrosi, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: ipotonia. Comune: ipertonia. Patologie renali eurinarie. Comune: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, disturbi vescicali. ritenzione urinaria compare più spesso in pazienti con spasticita' di origine cerebrale che in pazienti con spasticita' di origine spinale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfunzione sessuale. Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione. Comune: piressia, astenia, dolore, brividi. Non comune: ipotermia. Raro: sintomi da sospensione con pericolodi vita dovuti a mancato rilascio del farmaco (vedere paragrafo 4.4,sez. sospensione). Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza non nota): le seguenti reazioni avverse derivano dall'esperienza postmarketing con Lioresal intratecale tramite segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Poiche' queste reazioni sono state riportate su base volontaria da una popolazione di dimensionenon nota, non e' possibile stabilirne in modo affidabile la frequenzache pertanto e' classificata come non nota. Le reazioni avverse sono elencate secondo le classi di sistema-organo in MedDRA. All'interno diciascuna classe di sistema-organo, le reazioni avverse sono riportatein ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema nervoso: disforia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: bradipnea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: scoliosi (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile. Eventi avversi associati al sistemadi rilascio: sono stati riportati eventi avversi associati al sistemadi rilascio del farmaco (massa infiammatoria alla punta del catetere,dislocazione del catetere con possibili complicanze, infezione dellatasca sottocutanea, meningite, sovradosaggio dovuto a errata manipolazione del dispositivo), per i quali, in alcuni casi, una correlazione causale con baclofene non puo' essere esclusa. Sono stati segnalati episodi di cattivo funzionamento del dispositivo di rilascio che hanno portato ad un alterato rilascio di farmaco con conseguenti sintomi da sospensione incluso il decesso (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazio ni-avverse.

Gravidanza: vi sono dati limitati sull'uso di Lioresal intratecale indonne in gravidanza. Dopo somministrazione intratecale di Lioresal, nel plasma materno possono essere rilevate piccole quantita' di baclofene (vedere paragrafo 5.2). Dati animali hanno mostrato che il baclofenepuo' attraversare la barriera placentare. Baclofene somministrato pervia orale aumenta l'incidenza di onfalocele (ernia ombelicale) nei feti di ratti trattati ad alte dosi. Non sono stati osservati effetti teratogeni nel topo e nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). Quindi, Lioresal intratecale non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio atteso non superi il potenziale rischio nel feto. Allattamento:dopo somministrazione orale di Lioresal alle dosi terapeutiche il baclofene passa nel latte materno, ma in quantita' cosi' piccole che non si dovrebbero verificare effetti collaterali a carico del bambino. Doposomministrazione intratecale di Lioresal, nel plasma materno possonoessere rilevate piccole quantita' di baclofene (vedere paragrafo 5.2).Quindi non si presume di trovare baclofene nel latte della madre cheha ricevuto una terapia con Lioresal intratecale e non vengono forniteraccomandazioni speciali. Fertilita': studi animali hanno mostrato che e' improbabile che baclofene intratecale abbia un effetto avverso sulla fertilita' in condizioni clinicamente rilevanti.