HERCEPTIN EV 1FL 150MG Produttore: ROCHE SPA

DENOMINAZIONE

HERCEPTIN 150 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

PRINCIPI ATTIVI

Un flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinita' e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. La soluzione ricostituita di Herceptincontiene 21 mg/ml di trastuzumab. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

L-istidina cloridrato monoidrato, L-istidina, diidrato di alfa,alfa-trealoso, polisorbato 20.

INDICAZIONI

Carcinoma mammario. Carcinoma mammario metastatico. Herceptin e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo: in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti; in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non e' indicato il trattamento con antracicline; in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica; in associazione ad un inibitore dell'aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab. Carcinoma mammario in fase iniziale. Herceptin e' indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo: dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1); dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel; in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino; in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Herceptin adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Carcinoma gastrico metastatico: Herceptin in associazione a capecitabinao 5-fluorouracile e cisplatino e' indicato nel trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica. Herceptin deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i cui tumori presentano iperespressione di HER2,definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

POSOLOGIA

La misurazione dell'espressione di HER2 e' obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. E' importante controllare l'etichettatura del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto. Herceptin formulazione endovenosa non e' destinato alla somministrazione sottocutanea e deve essere somministrato unicamente mediante infusione endovenosa. Ilpassaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa, somministrati ogni tre settimane (q3w), e' stato esaminato nello studio MO22982 (vedere paragrafo 4.8). Al fine di evitare errori terapeutici e' importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che ilmedicinale che si sta preparando e somministrando sia Herceptin (trastuzumab) e non un altro medicinale a base di trastuzumab (es. trastuzumab emtansine o trastuzumab deruxtecan). Posologia. Carcinoma mammariometastatico. Somministrazione ogni tre settimane: la dose di carico iniziale raccomandata e' di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane e' di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico. Somministrazione settimanale: la dose di carico iniziale di Herceptin raccomandata e' di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento settimanale di Herceptin raccomandata e' di 2 mg/kg di peso corporeo, con iniziouna settimana dopo la dose di carico. Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel: negli studi registrativi (H0648g, M77001),paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all'assunzione della prima dose di Herceptin (per la dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di Herceptin se la dose precedente di Herceptin e' stata ben tollerata. Somministrazione in associazione ad un inibitore dell'aromatasi: nello studio registrativo(BO16216) Herceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo (per la dose, vedere l'RCP relativo all'anastrozolo o ad altri inibitori dell'aromatasi). Carcinoma mammario in fase iniziale. Somministrazione ogni tre settimane e settimanale: nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico di Herceptin raccomandata e' di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Herceptin a intervalli di tre settimanee' di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dosedi carico. Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide. Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione. Carcinoma gastrico metastatico. Somministrazione ogni tre settimane: la dose di carico iniziale raccomandata e' di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimanee' di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dosedi carico. Carcinoma mammario metastatico e in fase iniziale e carcinoma gastrico metastatico. Durata del trattamento: i pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati con Herceptin per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell'evento che si verifichi per primo. Il prolungamento del trattamento nell'EBC per un periodo superiore a un anno non e' raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Riduzione del dosaggio: non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herceptin durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essereattentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento all'RCP di paclitaxel, docetaxel o dell'inibitore dell'aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio. Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce >= 10 punti rispetto al basale e scende aldi sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un'ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l'interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da uncardiologo e seguiti nel tempo. Dosi dimenticate: se il paziente ha dimenticato una dose di Herceptin per una settimana o meno, la dose usuale di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale. 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile. Non attendere il successivo ciclo pianificato. Le successive dosi di mantenimento di Herceptin devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane. Se il paziente ha dimenticato una dose di Herceptin per piu' di una settimana, deve essere somministrata una nuova dose di carico di Herceptin in 90 minuti circa (somministrazione settimanale. 4 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane:8 mg/kg) non appena possibile. Le successive dosi di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate 7o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane. Particolari popolazioni: non sonostati condotti studi di farmacocinetica nella popolazione anziana e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. In una analisi di farmacocinetica di popolazione, l'eta' e l'insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilita' di trastuzumab. Popolazione pediatrica: non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Herceptin nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione: la dose di carico di Herceptin deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa o bolo endovenoso.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare la soluzione ricostituita. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafi 6.3 e 6.6.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei farmaci biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1). Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante. Disfunzione cardiaca. Considerazioni generali: i pazienti trattati con Herceptin sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). Sono risultati di intensita' da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautelanel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, eta' avanzata. Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio puo' aiutare a identificare pazienti che sviluppanodisfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalita' cardiaca, condotta con le modalita' di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall'ultima somministrazione di Herceptin. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Sullabase di un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento conHerceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l'interruzione di Herceptin. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemicardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalita' cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio puo' essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un piu' frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalita' del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici,il medico deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin. La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herceptin in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non e' stataanalizzata nell'ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce di >= 10 punti rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un'ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l'interruzione di Herceptin, a menoche non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo. Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata con le terapiefarmacologiche standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi e' migliorata con il trattamento standard a base di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccantedei recettori dell'angiotensina (ARB) e un beta- bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci. Carcinoma mammario metastatico: Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC. Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herceptin, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di Herceptin e antracicline. Carcinomamammario in fase iniziale: per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalita' di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di Herceptin. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline e' raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all'anno fino a 5 anni dopo l'ultima somministrazione di Herceptin, o piu' a lungo se si osserva una continua diminuzione dellaLVEF. Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II-IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standardeleggibile) e versamento pericardico emodinamicamente significativo, sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBCcon Herceptin. In questi pazienti il trattamento non puo' pertanto essere raccomandato. Trattamento adiuvante: Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra farmaci. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herceptin e i medicinali co-somministrati negli studi clinici. Effetto ditrastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici: i datidi farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo hanno suggerito che l'esposizione al paclitaxel e alla doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-alfa idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico EV 8 mg/kg o 4 m/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w EV, rispettivamente). Tuttavia, trastuzumab puo' aumentare l'esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7- deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattivita' di D7D e l'effetto clinico dell'aumento di questo metabolita non erano chiari. I dati provenienti dallo studio JP16003, a braccio singolo con Herceptin (dose di carico EV 4 mg/kg e EV 2 mg/kg a settimana) e docetaxel (60 mg/m^2 EV), effettuato in donne giapponesi concarcinoma mammario metastatico HER2 positivo, hanno suggerito che la somministrazione concomitante di Herceptin non aveva effetti sulla farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 e' un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA) effettuato in pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico in stadio avanzato per studiare il profilo farmacocinetico della capecitabina e del cisplatino somministrati con o senza Herceptin. I risultati di questo sottostudio suggeriscono che l'esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non e' stata alterata dall'uso concomitante del cisplatino in monoterapia o del cisplatino con Herceptin. Tuttavia, lacapecitabina stessa ha mostrato concentrazioni piu' alte ed una maggiore emivita quando associata a Herceptin. I dati suggeriscono inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non e' stata alterata dall'uso concomitante della capecitabina o della capecitabina in associazione a Herceptin. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che trastuzumab non haimpattato sulla farmacocinetica del carboplatino. Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab: dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo Herceptin in monoterapia (4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w EV) e le concentrazioni sieriche osservate nelle donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (studio JP16003) e' emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con Herceptin e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali Herceptin e' stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano all'interno e tra gli studi, ma non e' chiaro l'effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocineticidi trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con Herceptin, paclitaxel e doxorubicina, ed i datidi farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui Herceptin era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina piu' ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab. Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: tra le reazioni avverse piu' gravi e/o comuni riferite finora con l'uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali, ematotossicita' (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari. Elenco delle reazioni avverse. In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere calcolata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente. Di seguito sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l'uso di Herceptin endovena inmonoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post- commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale piu' alta osservata negli studi clinici registrativi. Di seguito sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione. Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione, rinofaringite; comune: sepsi neutropenica, cistite, influenza, sinusite, infezione della cute, rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, faringite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non nota: progressione di tumore maligno, progressione tumorale. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia febbrile, anemia, neutropenia, riduzione della conta dei leucociti/leucopenia, trombocitopenia; non nota: ipoprotrombinemia, trombocitopenia immune. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita'; rara: reazione anafilattica^+, shock anafilattico ^+. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: riduzione di peso/perdita di peso, anoressia; non nota: sindrome da lisi tumorale, iperkaliemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia; comune: ansia, depressione. Patologie del sistemanervoso. Molto comune: tremore ^1, capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia; comune: neuropatia periferica, ipertonia, sonnolenza. Patologie dell'occhio. Molto comune: congiuntivite, aumento della lacrimazione; comune: secchezza oculare; non nota: papilledema, emorragia retinica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: sordita'. Patologie cardiache. Molto comune: riduzione della pressione sanguigna ^1, incremento della pressione sanguigna ^1, irregolarita' del battito cardiaco ^1, flutter cardiaco ^1, riduzione della frazione di eiezione*; comune: insufficienza cardiaca (congestizia) ^+, tachiaritmia sopraventricolare ^+,1, cardiomiopatia, palpitazioni ^1; non comune: versamento pericardico; non nota: shock cardiogeno, ritmo di galoppo presente. Patologie vascolari. Molto comune: vampate di calore; comune: ipotensione ^ +,1, vasodilatazione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: +dispnea ^+, tosse, epistassi, rinorrea; comune: polmonite ^+, asma, affezione polmonare, versamento pleurico ^+; noncomune: respiro sibilante ^+,1, infiammazione polmonare; non nota: fibrosi polmonare ^+, distress respiratorio ^+, insufficienza respiratoria ^+, infiltrato polmonare ^+, edema polmonare acuto ^+, sindrome da distress respiratorio acuto ^+, broncospasmo ^+, ipossia ^+, riduzionedella saturazione d'ossigeno ^+, edema laringeo, ortopnea, edema polmonare, malattia interstiziale polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, nausea, rigonfiamento delle labbra ^1, dolore addominale, dispepsia, stipsi, stomatite; comune: emorroidi, bocca secca. Patologie epatobiliari. Comune: danno epatocellulare, epatite, dolorabilita' epatica; rara: ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eritema, rash, rigonfiamento del viso ^1, alopecia, alterazioni delle unghie, eritrodisestesia palmo-plantare; comune: acne, cute secca, ecchimosi, iperidrosi, rash maculopapulare, prurito, onicoclasia, dermatite; non comune: orticaria; non nota:angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia, tensione muscolare ^1, mialgia; comune: artrite, dorsalgia, dolore osseo, spasmi muscolari, mal di collo,dolore alle estremita'. Patologie renali e urinarie. Comune: disordini renali; non nota: glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale. Patologie della gravidanza, puerperio e perinatali. Non nota: oligoidramnios, ipoplasia renale, ipoplasia polmonare. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: infiammazione del seno/mastite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento, sintomi similinfluenzali, reazione all'infusione, dolore, piressia, infiammazione delle mucose, edema periferico; comune: malessere, edema. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: contusione. ^+ Indica le reazioni avverse riferite inassociazione a un esito fatale. ^1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all'infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali. * Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline,in combinazione con i taxani. Descrizione delle reazioni avverse specifiche. Disfunzione cardiaca: l'insufficienza cardiaca congestizia, di(Classe NYHA II-IV), e' una reazione avversa comune associata all'impiego di Herceptin ed e' stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo s3, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4). In 3 studi clinici registrativi con Herceptin in adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l'incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio in quelli chenon avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin in sequenza dopo un taxano (0,3-0,4%). La piu' alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con Herceptin in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l'esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline e' limitata (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono essere informate sulla necessita' di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza: studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell'uomo di 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza dialterata fertilita' o di danno fetale. E' stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce(giorni 20- 50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione). Non e' noto se Herceptin possa avere effetti sulla capacita' riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell'animale non sono sempre predittivi degli effetti nell'uomo, Herceptin deve essere evitatoin gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto. Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di compromissione dello sviluppo e/o della funzionalita' renale in associazione a oligoidramnios, alcuni associatia ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con Herceptin. Nel caso si verichi una gravidanza, la donnadeve essere informata circa la possibilita' di danni al feto. E' auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herceptin oqualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Herceptin o nei 7 mesi successivi all'ultima dose del medicinale. Allattamento: uno studio condotto su scimmie Cynomolgus , trattate dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza con dosi 25 volte superiori a quella di mantenimento settimanale nell'uomo pari a 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa, ha dimostrato che il trastuzumab e' secreto nel latte nel postpartum. L'esposizione al trastuzumab nell'utero e la presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non e' stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di eta'. Non e' noto se il trastuzumab sia secretonel latte materno umano. Poiche' le IgG1 umane sono secrete nel lattematerno umano e non e' noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell'ultimadose. Fertilita': non sono disponibili dati sulla fertilita'.