GOLTOR 30CPR 10MG+40MG PE/PVC Produttore: ADDENDA PHARMA SRL

DENOMINAZIONE

GOLTOR 10 MG/10 MG, 10 MG/20 MG, 10 MG/40 MG O 10 MG/80 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina. Eccipiente (i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 58,2 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 126,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 262,9 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10mg/80 mg contiene 535,8 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossianisolo, acido citrico monoidrato, croscarmellosa sodica,ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, propile gallato.

INDICAZIONI

Prevenzione di eventi cardiovascolari: Goltor e' indicato per ridurreil rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (ACS), sia trattati in precedenza con una statina sia non trattati. Ipercolesterolemia. Goltor e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina edezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote: Goltor e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio, l'aferesi dellelipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o valori elevati, persistenti edi natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Goltor > 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Goltor. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di Goltor va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando vienemodificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante incorso del paziente. La dose di Goltor deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Goltor (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Goltor puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS: nello studio sulla riduzione del rischio di eventicardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata 10 mg/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose 10 mg/80 mg e' raccomandata soloquando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Goltor 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Goltor puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Goltor, la dose di Goltor non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Goltor deve avvenire o >= 2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Goltor, la dose di Goltor non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a Goltor, la dose di Goltor non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e'limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di Goltor non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Goltor none' raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 mL/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60 mL/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Goltor e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Goltor va somministrato per via orale. Goltor puo' esseresomministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggereil medicinale dall'umidita' e dalla luce.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Goltor contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi,occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlatoalla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circail 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%,0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi,i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con Goltor 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di GOLTOR deve essere usata soltanto in pazienticon grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con Goltor 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dosepiu' bassa di Goltor o un regime alternativo a base di statine con unpiu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS sono stati randomizzati al trattamento con Goltor 10 mg/40 mg al giorno (n = 9.067) o con simvastatina 40 mg al giorno (n = 9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per Goltor e dello 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CKsierica >= 10 volte il LSN o due riscontri consecutivi di CK >= 5 e <10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per Goltor e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica>= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due volte consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Goltor 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per GOLTOR e 0,1% per il placebo. (Vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati consimvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti noncinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468).Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Goltor a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridottafunzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ades. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) checodifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio primadi prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazionisulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Goltor con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti: potenti inibitori del CYP3A4, ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (ad es., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. Raccomandazioni per la prescrizione: controindicato con Goltor. Agenti interagenti: altri fibrati, acido fusidico. Raccomandazioni per la prescrizione: non raccomandati con Goltor. Agenti interagenti: niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti asiatici, non raccomandata con Goltor. Agenti interagenti: amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die), elbasvir, grazoprevir. Raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/20 mg di Goltor al giorno. Agenti interagenti: lomitapide. Raccomandazioni per la prescrizione: nei pazienti con IF omozigote, non superare 10 mg/40 mg di Goltor al giorno. Agenti interagenti: daptomicina. Raccomandazioni per la prescrizione: si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Goltor nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo4.4). Agenti interagenti: ticagrelor. Raccomandazioni per la prescrizione: non sono raccomandate dosi superiori di Goltor 10/40 mg al giorno. Agenti interagenti: succo di pompelmo. Raccomandazioni per la prescrizione: evitare il succo di pompelmo quando si assume Goltor. Effettidi altri medicinali su Goltor. Goltor. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di Goltor (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC dellaniacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mgper 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida(35%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effettosulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Goltor alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differentestudio, un paziente con trapianto renale con compromissione renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. Inuno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Goltor e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Goltor con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza di Goltor (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a Goltor) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sonostate osservate durante studi clinici di Goltor in pazienti trattati con Goltor (n = 2.404) e con un'incidenza superiore rispetto al placebo (n = 1.340), in pazienti trattati con Goltor (n = 9.595) e con un'incidenza superiore rispetto alle statine somministrate da sole (n = 8.883) in studi clinici di ezetimibe o simvastatina, e/o segnalate dall'uso post-marketing con Goltor o ezetimibe o simvastatina. Tali reazionisono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, <1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno, insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea, parestesia; non nota: neuropatia periferica, compromissione della memoria, miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata, compromissione della visione; non nota: miastenia oculare. Patologie vascolari. Non nota: vampata di calore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea, malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Non comune: doloreaddominale, disturbo addominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito, distensione dell'addome, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi, pancreatite, gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non fatale, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; molto rara: eruzioni lichenoidi da farmaco; non nota: alopecia, eritema multiforme, angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disturbo muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita', dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico; molta rara: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari, miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto rara: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore toracico, stanchezza, malessere, edema periferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: ALT e/o AST aumentata, CK ematica aumentata; non comune: bilirubina ematica aumentata, acido urico ematico aumentato, gamma-glutamiltransferasi aumentata, rapporto internazionale normalizzato aumentato, proteine urinarie presenti, peso diminuito; non nota: fosfatasi alcalina elevata, prova di funzionalita' epatica anormale. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNMe' caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione;miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti(da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppoezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>= 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS: nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), condotto su 18.144 pazienti trattati con Goltor 10 mg/40 mg (n = 9.067; dei quali il 6%e' stato titolato a Goltor 10 mg/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n =9.077; dei quali il 27% e' stato titolato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. I tassi di interruzione della terapia dovuta ad esperienze avverse sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con Goltor e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per Goltor e dello 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica >= 10 volte il LSN o due riscontri consecutivi di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per Goltor e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due volte consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 X LSN) e' stata del 2,5% per Goltor e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi correlati alla cistifellea sono stati segnalati, rispettivamente, nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnatia Goltor e a simvastatina. L'incidenza di ricoveri in ospedale per colecistectomia e' stata dell'1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi tipo di nuova neoplasia maligna) e'stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Goltor: Goltor e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Goltor durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazionehanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Goltor non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Goltor deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Goltor e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di GOLTOR siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschileo femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sullafertilita' nell'essere umano. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).