EZETIMIBE SIM ACC 100CPR 10+10 Produttore: ACCORD HEALTHCARE SLU

DENOMINAZIONE

EZETIMIBE E SIMVASTATINA ACCORD COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20 o 40 mg di simvastatina. Eccipiente (i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mgcontiene 64 mg di lattosio monoidrato; ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 137 mg di lattosio monoidrato; ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 285 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, ossido di ferro rosso (E172), croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, acido citrico monoidrato Ipromellosa 2910 3cps, propile gallato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, magnesio stearato.

INDICAZIONI

Prevenzione di Eventi Cardiovascolari: Ezetimibe e Simvastatina Accord e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedereparagrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), precedentemente trattati o meno con una statina. Ipercolesterolemia: Ezetimibe e Simvastatina Accord e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione:pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Ezetimibe e Simvastatina Accord e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anchead ulteriori misure terapeutiche (ad esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti edi natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Ezetimibe e Simvastatina Accord > 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Accord. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di Ezetimibe e Simvastatina Accord va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta chei benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4e 5.1). Per pazienti che richiedono la dose 10/80 mg, possono essere disponibili altri dosaggi di ezetimibe/simvastatina. All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Accord deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Accorded in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuatia intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e SimvastatinaAccord puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta: nello studio sulla riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la doseiniziale e' stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solamente quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Per pazienti che richiedono la dose 10/80 mg, possono essere disponibili altri dosaggi di ezetimibe/simvastatina. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Ezetimibe e Simvastatina Accord 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Per pazienti che richiedono la dose 10/80 mg, possonoessere disponibili altri dosaggi di ezetimibe/simvastatina. Ezetimibee Simvastatina Accord puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL- aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Accord la dose di Ezetimibe e Simvastatina Accord non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Accord deve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Accord, ladose di Ezetimibe e Simvastatina Accord non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Accord la dose di Ezetimibe e Simvastatina Accord non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Accord non e'raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Accord non e' raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con compromissione renale lieve (velocita' di filtrazione glomerulare stimato >= 60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e velocita' di filtrazione glomerulare stimato < 60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Accord e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Ezetimibe e Simvastatina Accord va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Accord puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

In pochi casi, e' stato riportato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di aggravamento dei sintomi, [Nome del prodotto] deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando e' stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Miopatia/rabdomiolisi. sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisinell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente in monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Accordcontiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a voltecome rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria amioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmaticidi simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/ole vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sonostati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia sie' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Accord 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine conefficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di Ezetimibe e Simvastatina Accord deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazionicardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici condosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superioriai potenziali rischi. In pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Accord 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di Ezetimibe e SimvastatinaAccord o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed iparagrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,1 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile conuna CK sierica >= 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,2% perla simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezzamuscolare inspiegabile con una CK sierica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per il placebo. (vedereparagrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina Accord a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazionisulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisisono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanzadi questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Accord con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nel seguente elenco (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del CYP3A4, per esemepio: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; contraindicato con Ezetimibe e Simvastatina Accord. Altri fibrati, acido fusidico;non raccomandati con Ezetimibe e Simvastatina Accord. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die); per pazienti asiatici, non raccomandata con Ezetimibe e Simvastatina Accord. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>=1 g/die), elbasvir, grazoprevir; non superare 10 mg /20 mg di Ezetimibe e Simvastatina Accord al giorno. Lomitapide; neipazienti con IF omozigote, non superare 10/40 mg di Ezetimibe e Simvastatina Accord al giorno. Daptomicina; si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Simvastatina Accord nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor; non sono raccomandate dosi giornaliere superiori a 10/40 mg di Ezetimibe e Simvastatina Accord. Succo di pompelmo; evitare il succodi pompelmo quando si assume Ezetimibe e Simvastatina Accord. Effettidi altri medicinali su Ezetimibe e Simvastatina Accord. Ezetimibe e Simvastatina. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe e simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Ezetimibe e Simvastatina Accord alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con compromissione renale grave ed in terapia con ciclosporina e con diversi altrimedicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superioredi 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti contrapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Accord e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3).

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza della combinazione ezetimibe / simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe / simvastatina) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici di ezetimibe / simvastatina in pazienti trattati con ezetimibe / simvastatina (n = 2.404) e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo (n = 1.340), in pazienti trattati con ezetimibe / simvastatina (n = 9.595) e con un'incidenza maggiore rispetto alle statine somministrate da sole (n = 8.883) negli studi clinici su ezetimibe osimvastatina e / o segnalate dall'uso post-marketing con ezetimibe / simvastatina o ezetimibe o simvastatina. Queste reazioni sono presentate nel seguente elenco in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100; raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro(< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno, insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea, parestesia; non nota: neuropatia periferica, compromissione della memoria, miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata, compromissione della visione; non nota: miastenia oculare. Patologie vascolari. Non nota: vampate dicalore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea, malattia polmonare interstiziale (vedereparagrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, fastidio addominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito, distensione dell'addome, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi, pancreatite, gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non fatale, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; molto raro: eruzioni lichenoidi da farmaci; non nota: alopecia, eritema multiforme, angioedema. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, fastidio muscoloscheletrico, dolore al collo,dolore alle estremita', dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico; molto raro: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) **. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore toracico, affaticamento, malessere, edema periferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: aumento di ALT e/o AST, aumento della CK ematica; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della uricemia, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento dell'international normalised ratio, proteinuria, diminuzione di peso; non nota: fosfatasi alcalina elevata, test di funzionalita' epatica anormale. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificatacomunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare dimiopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolare prossimale persistente ed elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramentocon agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 volte il LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>= 10 volte il LSN) sono state rispettivamente del 2% (2pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe e simvastatina: Ezetimibe e Simvastatina Accord e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezetimibe e Simvastatina Accord durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG- CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre allasimvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumentonelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza dianomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e Simvastatina Accord non deve essere usato in donnein gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Accord deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Ezetimibe e SimvastatinaAccord e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte materno. Non e' noto se i componenti attivi di Ezetimibe e Simvastatina Accord siano secreti nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. Lasimvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).