DEPAMAG 40CPR 200MG GASTRORES Produttore: ALFASIGMA SPA

DENOMINAZIONE

DEPAMAG

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici, derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa gastroresistente contiene 200 0 500 mg di magnesio valproato. 100 mg/ml di soluzione orale contengono 10 g di magnesio valproato.

ECCIPIENTI

Compresse gastroresistenti da 200 mg e 500 mg: idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica, silice precipitata, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, dimeticone 350, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole6000. Soluzione orale al 10% acqua depurata F.U.

INDICAZIONI

Piccolo male tipo assenza, dove e' normalmente utilizzato da solo; grande male, dove e' utilizzato piu' frequentemente in associazione con barbiturici; epilessia mista essenziale grande male/piccolo male, dovepuo' essere utilizzato sia da solo che in associazione ai barbiturici, e, nei casi particolarmente ribelli resistenti alla terapia, puo' essere associato ad altri medicamenti con cui il paziente era gia' statotrattato in precedenza; differenti forme di epilessia focalizzata, che reagiscono male ai medicinali antiepilettici classici.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

E' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze; allattamento; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; ipersensibilita' verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico; porfiria; emorragie in atto. Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di eta'. Valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasiy (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG.

POSOLOGIA

Adulti 4-6 compresse da 200 mg; 2-3 compresse da 500 mg; 8-12 ml di soluzione al giorno (in due-tre somministrazioni). Popolazione pediatrica 20-30 mg per kg di peso al giorno in due-tre somministrazioni. Bambine, adolescenti, donne in eta' fertile e donne in gravidanza. Il farmaco deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alladose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due singole dosi.

CONSERVAZIONE

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo. Controindicato: in gravidanza, eccetto quando non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donnein eta' fertile, eccetto con requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Il medico prescrittore deve accertarsi che: siano valutate le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio; si valuti la potenziale fertilita' in tutte le pazienti femmine; la paziente comprenda i rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo; comprenda la necessita' di sottoporsi ad un test di gravidanza prima del trattamento e durante, se necessario; riceva una consulenza sulla contraccezione e rispetti la necessita' di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento; comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica per la gestione dell'epilessia; comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena programmi una gravidanza; comprenda la necessita' di consultarlo in caso di gravidanza. Il medico prescrittore si accerti che i genitori contattino lo specialista non appena le bambine che utilizzano valproato abbiano il menarca e lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia considerando opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere una contraccezione efficace e della prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Prima di iniziare il trattamento escludere una gravidanza. Non iniziare in donne in eta' fertilesenza un test di gravidanza con esito negativo. Utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace, oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale. Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Dare un'ulteriore consulenza sui rischidel valproato per il feto. Se rimane incinta, andare immediatamente ad uno specialista, per rivalutare il trattamento e prendere in considerazione opzioni alternative. Il farmacista deve assicurarsi che: insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta perla paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; le pazienti vengano istruite a non interrompere l'assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza. Consegnare a tutte le donne in eta' fertile la guida per la paziente e la cartaper la paziente. Eccezionalmente riportato un grave danno epatico chetalvolta si e' rivelato fatale. I pazienti piu' a rischio, soprattutto in caso di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i tre anni con gravi forme di epilessia. Nella maggior partedei casi il danno epatico si e' verificato durante i primi sei mesi di terapia. I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce:ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. Informareimmediatamente il proprio medico. Oltre ai controlli clinici, intraprendere il controllo ematochimico immediato della funzionalita' epatica. Controllare la funzionalita' epatica periodicamente nei primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali le piu' pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attivita' protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali, richiede l'interruzione della terapia. Interrompere anche i salicilati, poiche' metabolizzati per la stessa via. Prima dell'inizio della terapia eseguire test di funzionalita' epatica e ripetuti durante iprimi sei mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Si possono notareaumenti degli enzimi epatici particolarmente all'inizio della terapiae si raccomandano indagini di laboratorio piu' approfondite. Si puo' prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e ripeterele analisi. La prescrizione di una monoterapia e' raccomandata nei bambini al di sotto dei tre anni, ma il beneficio potenziale deve esserevalutato prima dell'inizio della terapia in confronto all'elevato rischio di danno epatico. Evitare l'uso concomitante di salicilati nei bambini al di sotto dei tre anni per il rischio di epatotossicita'. Eseguire le analisi del sangue prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei. Nei pazienti con insufficienza renale tenere conto dell'aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenzala posologia. Considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. Nei pazienti con dolore addominale acuto dosare l'amilasemia. Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del trattamento valutare l'iperammoniemia, poiche' e' possibile un peggioramento. Durante il trattamento terapeutico controllare periodicamente la magnesiemia. Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidari. Monitorare per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e prendere in considerazione un appropriato trattamento. Non usare insiemel'acido valproico/sodio valproato e carbapenemi. Valproato puo' scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificate POLG. Nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l'enzima mitocondriale polimerasi y sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si sospettano disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria, stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia oemicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformita' con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi.

INTERAZIONI

Effetti del valproato su altri farmaci. Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi. Il valproato puo' potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital. Poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Si raccomanda, quindi, un monitoraggio clinico per i primi quindici giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione e l'eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone. Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina. Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico erallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda, pertanto, il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina, si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. - Lamotrigina Il valproato puo' ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario e' opportuno diminuire il dosaggio di quest'ultima. Etosuccimide.Il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Carbapenemi. Riduzioni tra il 60% ed il 100% dei livelli ematici di acido valproico sono state riportate nei due giorni successivi alla co-somministrazione di carbapenemi. A causa dell'entita'e della rapidita' di queste riduzioni, la co-somministrazione di carbapenemi in pazienti in trattamento stabile con acido valproico non puo' considerarsi idonea e va pertanto evitata. Effetti di altri farmaci sul valproato. Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. La meflochinaaumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha per di piu' effettoconvulsivante, quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (aspirina), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Altre interazioni. Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestiniciin caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.

EFFETTI INDESIDERATI

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo. Rari casi di epatite. Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso e' stato descritto durante la terapia con l'acido valproico; erano casiisolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica). Comparsa frequente di: trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia. Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale. E' stata riportata la comparsa di vasculiti. Puo' frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Obesita' e' stata riportata con frequenza rara; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari. Raramente e' stata riportata perdita dell'udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non e' stato stabilito un rapporto causa-effetto. Rash, irritabilita' (occasionalmente aggressivita', iperattivita' e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Disordini dell'unghia e delletto ungueale sono stati riportati con frequenza comune. Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema nervoso. Diplopia con frequenzarara. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. E' controindicato nelle donne in eta' fertile,eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapiacon valproato e valutare opzioni terapeutiche alternative. Mettere inatto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Se ilpassaggio non e' possibile, dare alla donna un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, per garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cuinon vi sia un trattamento alternativo adeguato. Se una donna che assume valproato rimane incinta, indirizzarla immediatamene ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attentavalutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L'utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche. Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Indirizzare tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L'integrazione di folati prima della gravidanza puo' ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, chepossono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazionidovute all'esposizione al valproato. I dati derivati da una meta- analisi hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite. Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e' pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni: difetti del tuboneurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. I dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene nonpossa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a un rischio aumentato didisturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturboda deficit di attenzione e iperattivita'. Molto raramente, sono statisegnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica e' correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. E' stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbitale induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonatila conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test dicoagulazione e i fattori della coagulazione. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Puo' insorgere sindrome da astinenza in neonati le cui madri hannoassunto valproato nell'ultimo trimestre di gravidanza. Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall'1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici. Decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita' Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati ditestosterone nelle donne che utilizzano valproato. La somministrazione di valproato puo' inoltre compromettere la fertilita' negli uomini. Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilita' sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.