BENEFIX EV 1FL 1500UI+SIR5ML+S Produttore: PFIZER SRL

DENOMINAZIONE

BENEFIX, POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiemorragici, fattore IX della coagulazione del sangue.

PRINCIPI ATTIVI

250 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcinocontiene nominalmente 250 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinantedella coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 50 UI di nonacog alfa. 500 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 100 UI di nonacog alfa. 1000 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 200 UI di nonacog alfa. 1500 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1500 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 300 UI di nonacog alfa. 2000 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 400 UI di nonacog alfa. 3000 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 600 UI di nonacog alfa. La potenza (UI) e' determinata usando un one-stage clotting assay della Farmacopea Europea. L'attivita' specifica del farmaco non e' inferiore a 200 UI/mg di proteina. Il medicinale contiene il fattore IX della coagulazione ricombinante, (INN = nonacog alfa). Il Nonacog alfa e' una proteina purificata costituita da 415 aminoacidi in una singola catena. Essa consiste di una sequenza aminoacidica primaria che e' comparabile alla forma allelica Ala^148 del fattore IX plasmatico ed alcune modificazioni post-translazionali della molecola ricombinante sono diverse da quelle della molecola di origine plasmatica. Il fattore IX della coagulazione ricombinante e' una glicoproteina secreta da cellule di mammifero, geneticamente modificate,derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO).

ECCIPIENTI

Polvere. Saccarosio, glicina, L-Istidina, polisorbato 80. Solvente. Soluzione di cloruro di sodio.

INDICAZIONI

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX). Il medicinale puo' essere usato in pazienti di tutte le fasce di eta'.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

POSOLOGIA

Il trattamento deve avvenire sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia. Monitoraggio del trattamento. Durante il ciclo di trattamento, e' consigliabile eseguire una adeguata misurazione dei livelli plasmatici di fattore IX per calcolare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. La risposta individuale al fattore IX puo' variare, mostrando livelli differenti di recupero e di emivita. Il calcolo del dosaggio basato sul peso corporeo puo' richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. In caso di interventi chirurgici maggiori in particolare, e' indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione (attivita' plasmatica di fattore IX). Quando si utilizza un one-stage clotting assay in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per la determinazione dell'attivita' del fattore IX nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell'attivita' del fattore IX plasmatico possono essere influenzati in maniera significativa sia dal tipo di reagente aPTT che dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Cio' e' importante in particolare quando si cambia il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test. Posologia. Dose e durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita' della deficienza di fattore IX, dalla localizzazione e dalla estensione dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unita' di fattore IX somministrate viene espresso in Unita' Internazionali (UI), relativo all'attuale standard OMS per i prodotti a base di fattore IX. L'attivita' plasmatica di fattore IX viene espressa in percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unita' Internazionali (relative a uno standard internazionale per il fattore IX nel plasma). Una Unita' Internazionale (UI) di fattore IX e' equivalente alla quantita' di fattore IX contenuta in un ml di plasma umano normale. Trattamento al bisogno. Il calcolo della dose richiesta del medicinale puo' essere basato sulla considerazione che per una unita' di attivita' di fattore IX per kg di peso corporeo ci si attende un incremento del livello di fattore IX circolante, in media, di 0,8 UI/dl (range da 0,4a 1,4 UI/dl) in pazienti di eta' >= 12 anni. La dose necessaria vienedeterminata per mezzo della seguente formula: Numero di UI di fattoreIX richiesto = Peso corporeo (in kg) X aumento di fattore IX desiderato (%) o (UI/dl) X reciproco del recupero osservato. Esempio: per un incremento di 0,8 UI/dl, la formula da utilizzare e': Numero di UI di fattore IX richiesto= Peso corporeo (in kg) X aumento di fattore IX desiderato (%) o (UI/dl) X 1,3 UI/kg. La quantita' da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all'efficacia clinica nel singolo caso. In presenza dei seguenti eventi emorragici, l'attivita' di fattore IX non deve scendere al di sotto dei livelli di attivita' plasmatica determinati (in% del normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La seguente tabella puo' essere utilizzata come riferimento per le dosi negli episodi emorragici ed in chirurgia. Emorragia. Emartro precoce, sanguinamento intramuscolare o sanguinamento orale; livello di fattore ix necessario (%) o (ui/dl): 20-40; frequenza delle dosi (h) / durata della terapia (giorni): ripetere ogni 24 h. Almeno 1 giorno, fino a cessazione dell'episodio emorragico come indicato dal dolore, o fino a guarigione. Emartro più esteso, sanguinamento intramuscolare o ematoma; livello di fattore ix necessario (%) o (ui/dl): 30-60; frequenza delle dosi (h) / durata della terapia (giorni): ripetere l'infusione ogni 24 h per almeno 3-4 giorni fino a cessazione del dolore e della invalidità acuta. Emorragie a rischio per la vita; livello di fattore ix necessario (%) o (ui/dl): 60-100; frequenza delle dosi (h) / durata della terapia (giorni): ripetere l'infusione ogni 8-24 h fino alla scomparsa del rischio. Interventi chirurgici. Minori: incluse le avulsioni dentarie; livello di fattore ix necessario (%) o (ui/dl): 30-60; frequenza delle dosi (h) / durata della terapia (giorni): ogni 24 h, per almeno 1 giorno, fino a guarigione. Maggiori; livello di fattore ix necessario (%) o (ui/dl): 80 -100 (pre- e postoperatoriamente); frequenza delle dosi (h) / durata della terapia (giorni): ripetere l'infusione ogni 8-24 h fino a raggiungimento di adeguatacicatrizzazione, successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un'attività di fattore ix fra il 30% e il 60% (ui/dl). Profilassi. Il medicinale puo' essere somministrato per la profilassi a lungo termine contro episodi emorragici in pazienti con emofilia B grave. In uno studio clinico per la profilassi secondaria diroutine, la dose media per i pazienti precedentemente trattati (PTPs)e' stata di 40 UI/kg (range 13-78 UI/kg) somministrata a intervalli di 3-4 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti piu' giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio piu' brevi o dosaggi superiori. Popolazione pediatrica. La documentazione relativa al trattamento al bisogno e agli interventi chirurgici nei pazienti trattati con il farmaco in eta' pediatrica inferiore ai 6 anni e' limitata. Il dosaggio medio (+/- deviazione standard) per la profilassi e' stato di 63,7 (+/- 19,1) UI/Kg a intervalli di 3-7 giorni. Per i pazienti piu' giovani potrebbero essere necessari intervalli di somministrazione piu'brevi o dosi maggiori. Il consumo di un prodotto a base di fattore IXper la profilassi di routine in 22 pazienti valutabili e' stato di 4607 (+/- 1849) UI/Kg per anno e di 378 (+/- 152) UI/Kg per mese. Deve essere effettuato un attento monitoraggio dell'attivita' del fattore IXplasmatico, come indicato clinicamente, cosi' come devono essere effettuati calcoli dei parametri farmacocinetici quali il recupero e l'emivita, al fine di aggiustare le dosi in modo adeguato. Pazienti anzianiGli studi clinici condotti sul medicinale non hanno incluso un numerosufficiente di soggetti di eta' pari o superiore ai 65 anni per poterdeterminare se questi rispondano in modo diverso rispetto ai soggettipiu' giovani. Come per qualsiasi paziente cui venga somministrato il farmaco, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere personalizzata. Modo di somministrazione. Il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili con la soluzione sterile di cloruro disodio 0,234%. Il farmaco deve essere somministrato ad una bassa velocita' di infusione. Nella maggioranza dei casi e' stata utilizzata una velocita' di infusione fino a 4 ml al minuto. La velocita' di somministrazione deve essere determinata dal livello di comfort per il paziente.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Non congelare.

AVVERTENZE

Ipersensibilita'. Sono possibili reazioni di ipersensibilita' di tipoallergico con il medicinale. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente a rischio per la vita sono state riscontrate a seguito di somministrazione di prodotti a base di fattore IX, incluso il farmaco. Se si verificano sintomi di ipersensibilita', occorre avvisare i pazienti di sospendereimmediatamente l'uso del medicinale e contattare il loro medico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni diipersensibilita' che comprendono difficolta' respiratoria, respiro affannoso, gonfiore, orticaria, orticaria generalizzata, prurito, oppressione al petto, broncospasmo, laringospasmo, sibilo, ipotensione, visione offuscata ed anafilassi. In alcuni casi queste reazioni sono sfociate in grave anafilassi. In caso di shock, devono essere osservati gliattuali standard medici per il trattamento dello shock. In caso di reazioni allergiche gravi, devono essere prese in considerazione misure emostatiche alternative. Inibitori. Gli inibitori costituiscono un evento non comune in pazienti precedentemente trattati (PTPs) con prodotti contenenti fattore IX. Poiche' un PTP in trattamento con il medicinale ha sviluppato un inibitore a basso titolo clinicamente rilevante nel corso degli studi clinici e poiche' l'esperienza sull'antigenicita' con fattore IX ricombinante e' tuttora limitata, i pazienti in trattamento con il farmaco devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX che devono essere titolati in Unita' Bethesda mediante appropriati esami biologici. Sono state segnalate in letteratura correlazioni fra l'insorgenza di inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, i pazienti che sviluppano reazioni allergiche devono essere esaminati per la presenza di un inibitore. Deveessere sottolineato che pazienti con inibitori del fattore IX possonoessere ad aumentato rischio di anafilassi in caso di nuovo trattamento con il fattore IX. Le informazioni preliminari suggeriscono che potrebbe esistere una relazione tra la presenza di importanti mutazioni per delezione nel gene del fattore IX del paziente e un aumento del rischio di formazione di inibitori e di reazioni da ipersensibilita' acute. I pazienti noti per avere importanti mutazioni per delezione del gene del fattore IX devono essere tenuti sotto attenta osservazione, per rilevare possibili segni e sintomi di reazioni da ipersensibilita' acute, in particolare durante le prime fasi di esposizione iniziale al prodotto. A causa del rischio di reazione allergica con concentrati di fattore IX, le prime somministrazioni di fattore IX devono, a giudizio del medico curante, essere effettuate sotto sorveglianza medica in luoghi dove possa essere fornito un appropriato trattamento medico per lereazioni allergiche. Trombosi. Benche' il medicinale contenga solo fattore IX, c'e' il rischio di trombosi e di coagulazione intravasale disseminata (CID). Poiche', storicamente, la somministrazione di concentrati del complesso di fattore IX e' stata associata allo sviluppo di complicanze tromboemboliche, l'impiego di prodotti contenenti fattore IX puo' essere potenzialmente pericoloso in pazienti con segni di fibrinolisi ed in pazienti con coagulazione intravasale disseminata (CID). A causa del rischio potenziale di complicanze trombotiche, deve essereintrapresa una sorveglianza clinica dei segni premonitori di coagulopatia trombotica e da consumo con idonei esami biologici quando si somministri questo prodotto a pazienti con malattie epatiche, a pazienti in periodo post-operatorio, a neonati o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ciascuna di queste situazioni, deve essere valutato il beneficio del trattamento con il farmaco contro il rischio di queste complicanze. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione del medicinale per infusione continua non e' stata stabilita. Sono stati segnalati casi post-marketing di eventi trombotici, tra i quali la sindrome della vena cava superiore (VCS) rischiosa per la vita in neonati gravemente malati, mentre ricevevano il farmaco per infusione continua attraverso un catetere venoso centrale. Eventi cardiovascolari. Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con FIX puo' aumentare il rischio cardiovascolare. Sindrome nefrosica. E' stata riportata una sindrome nefrosica a seguitodi tentata induzione di immunotolleranza in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX ed anamnesi di reazioni allergiche.La sicurezza e l'efficacia dell'impiego del medicinale per l'induzione dell'immunotolleranza non sono state stabilite. Popolazioni particolari. Non sono stati ottenuti dati sufficienti dagli studi clinici sul trattamento con il farmaco di pazienti mai trattati in precedenza (PUPs). Registrazione dell'utilizzo. Ogni volta che si somministra il medicinale a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del medicinale. I pazienti possono applicareuna delle etichette rimovibili che si trovano sul flaconcino per documentare il numero di lotto sul loro diario o per segnalare eventuali effetti collaterali.

INTERAZIONI

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base del fattore di coagulazione umano IX (rDNA) con altri medicinali.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Sono state osservate ipersensibilita' o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, brucioree sensazione urticante nel sito di infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea,irrequietezza, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, sibilo) che possono in taluni casi sfociare in anafilassi grave (compreso lo shock). In alcuni casi, tali reazioni sono sfociate in anafilassi grave e si sono verificate in stretta associazione temporale con lo sviluppo degli inibitori del fattore IX. La sindrome nefrosica e' stata segnalata a seguito di tentativo di induzione di immunotolleranzanei pazienti con emofilia B con inibitori del fattore IX e un'anamnesi di reazione allergica. Molto raramente e' stato osservato lo sviluppo di anticorpi alle proteine del criceto con reazioni di ipersensibilita' correlate. I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) per il fattore IX. In caso di presenza di tali inibitori, la malattia si manifestera' come insufficiente rispostaclinica. In questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia. Vi e' un rischio potenziale di episodi tromboembolici a seguito della somministrazione di prodotti a base di fattore IX. I dati presentati di seguito rispecchiano la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e terminologia preferita). Le frequenze sono state valutate secondo i seguenti criteri: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100), nonnota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella elenca le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche di pazienti precedentemente trattati e identificate nell'uso successivo all'immissione in commercio. Le frequenze si basano sugli eventi avversi per tutte le cause emergenti dal trattamento insperimentazioni cliniche aggregate con 224 soggetti. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordinedi gravita' decrescente. Infezioni ed infestazioni. Non comune: cellulite in sede di infusione. Patologie del sistema emolinfopoietico. Noncomune: inibizione del fattore ix. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilità; non nota: reazione anafilattica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogiro; disgeusia;non comune: sonnolenza; tremore. Patologie dell'occhio. Non comune: compromissione della visione. Patologie cardiache. Non comune: tachicardia. Patologie vascolari. Comune: flebite; rossore; non comune: ipotensione; non nota: sindrome della vena cava superiore; trombosi venosa profonda; trombosi; tromboflebite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: vomito; nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea; orticaria. Patologie renali e urinarie. Non comune: infarto renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia; comune: fastidio al torace; reazione in sede di infusione; dolore in sede di infusione; non nota: risposta terapeutica inadeguata. Esami diagnostici. Non nota: inadeguato recupero di fattore ix. Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate. Ipersensibilita' / reazioni allergiche. Sviluppo di inibitori. Un inibitore a basso titolo, clinicamente rilevante, venne rilevato in 1 dei 65 pazienti trattati con il medicinale (ivi inclusi 9pazienti partecipanti soltanto allo studio chirurgico), che avevano in precedenza ricevuto prodotti derivati da plasma. Questo paziente fu in grado di continuare il trattamento con il farmaco senza rialzo anamnestico del titolo dell'inibitore o anafilassi. Popolazione pediatrica. Le reazioni allergiche si possono manifestare piu' frequentemente nei bambini che negli adulti. I dati a disposizione sono insufficienti per fornire informazioni sull'incidenza dell'inibitore nei pazienti maitrattati in precedenza (PUPs). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell' Allegato V.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non sono stati eseguiti studi con il fattore IX sulla riproduzione negli animali. Considerando la rara eventualita' della emofilia B nelle donne, non sono disponibili esperienze riguardanti l'impiego di fattore IX durante la gravidanza e l'allattamento al seno. Pertanto il fattore IX deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento al seno solo quando chiaramente indicato. L'effetto del medicinale sulla fertilita' non e' stato stabilito.