ARACYTIN IV SC 1FL 500MG+F10ML Produttore: PFIZER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

ARACYTIN POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimetaboliti, analoghi della pirimidina.

PRINCIPI ATTIVI

Aracytin 100 mg, 500 mg, ogni flaconcino di liofilizzato contiene: citarabina 100 mg, 500 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti vedereparagrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acido cloridrico (per la regolazione del pH), sodio idrossido (per laregolazione del pH), ogni fiala di solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Aracytin e' indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloide dell'adulto e del bambino. E' secondariamente indicato nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con ARACYTIN non deve essereeffettuata in pazienti con preesistente depressione midollare indottada altri farmaci, a meno che tale terapia sia considerata la migliorealternativa terapeutica per il paziente. Encefalopatie degenerative etossiche, soprattutto dopo l'uso di metotrexato o il trattamento con radiazioni ionizzanti e nel caso in cui la conta cellulare nel sangue e' molto bassa per altre cause oltre al cancro.

POSOLOGIA

Posologia: nella terapia di induzione nella leucemia acuta non-linfocitica la dose usuale di citarabina in associazione ad altri farmaci antiblastici e' 100 mg/m^2/die in infusione endovenosa continua (giorni 1-7) oppure 100 mg/m^2 E.V. ogni 24 ore (giorni 1-7). Per l'impiego nella leucemia acuta linfocitica si deve consultare la relativa letteratura per le attuali raccomandazioni. Metodo di somministrazione: Aracytin non e' attivo per via orale. Lo schema ed il modo della somministrazione variano in funzione del programma terapeutico che verra' adottato. Aracytin puo' essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o per infusione venosa lenta e per iniezione sottocutanea. In alcuni pazienti si sono verificate tromboflebiti al sito dell'infusione venosae raramente si e' verificato dolore e infiammazione al sito dell'iniezione sottocutanea. I pazienti possono tollerare dosi complessivamentesuperiori quando il farmaco viene somministrato mediante iniezione endovenosa rapida rispetto all'infusione lenta. Infatti, in tale caso siverifica una rapida inattivazione del farmaco con riduzione del tempodi esposizione sia delle cellule normali che neoplastiche. Le cellulenormali e neoplastiche sembrano rispondere in modo approssimativamente parallelo a questi diversi modi di somministrazione e non e' stata dimostrata alcuna chiara differenza sul piano clinico. Compatibilita' con medicinali: la citarabina e' compatibile con i seguenti medicinali,alle concentrazioni di seguito specificate, in Destrosio 5% in acqua per otto ore: citarabina 0,8 mg/ml e cefalotina sodica 1,0 mg/ml; citarabina 0,4 mg/ml e prednisolone sodio fosfato 0,2 mg/ml; citarabina 16mcg/ml e vincristina solfato 4 mcg/ml, citarabina 0,4 mg/ml e metotrexato 0,2 mg/ml.

CONSERVAZIONE

Per le condizioni di conservazione del prodotto dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Pazienti pediatrici: la sicurezza di questo medicinale non e' stata stabilita nei bambini. Avvertenze: Aracytin deve essere usato solo da clinici esperti in chemioterapia antineoplastica. Per la terapia d'induzione i pazienti devono essere ospedalizzati in reparti attrezzati di apparecchiature e laboratori tali da garantire un controllo sufficiente della tollerabilita' al farmaco e proteggere o mantenere in vita un paziente compromesso dalla tossicita' del farmaco. Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta. Il principale effetto secondario di Aracytin e' la mieloinibizione con conseguente leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Manifestazioni secondarie di minore entita' sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, dolori addominali ed ulcerazioni delcavo orale; sono possibili alterazioni della funzionalita' epatica. Il medico deve valutare attentamente il possibile beneficio che dalla terapia potra' trarre il paziente in contrapposizione alle manifestazioni secondarie che il farmaco puo' indurre. Il medico dovrebbe conoscere bene il contenuto del foglio illustrativo prima di emettere un giudizio sull'opportunita' di questo trattamento. La citarabina ha mostratodi essere cancerogena negli animali. La possibilita' di un effetto simile deve essere tenuta in considerazione quando si predispone il trattamento a lungo termine del paziente. Effetti ematologici: Aracytin hauna potente attivita' mieloinibitrice; la gravita' dipende dal dosaggio e dallo schema di somministrazione. La terapia deve essere iniziatacon cautela nei pazienti con preesistente depressione midollare indotta da farmaci. I pazienti trattati con Aracytin devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica e, durante la terapia deve essere effettuato giornalmente il conteggio dei globuli bianchi e delle piastrine. Esami del midollo osseo devono essere effettuati frequentemente dopo la scomparsa delle forme blastiche dal sangue periferico. Devono essere disponibili tutte le misure idonee alla gestione di complicazioni,anche fatali, della soppressione del midollo osseo (infezioni conseguenti a granulocitopenia ed alla compromissione di altri sistemi di difesa dell'organismo, e emorragie dovute a trombocitopenia). La terapia con Aracytin deve essere modificata o sospesa quando le piastrine scendono al di sotto di 50.000/mm^3 o quando i granulociti scendono al di sotto di 1.000/mm^3. Il conteggio degli elementi formati nel sangue periferico puo' continuare a scendere dopo la sospensione del farmaco e raggiungere il nadir dopo intervalli di 12-24 giorni dal termine dellasomministrazione. Il trattamento puo' essere ripreso quando si manifestano segni precisi di recupero dell'attivita' midollare con aumento delle piastrine o dei granulociti. Attendere che i valori ematologici si normalizzino prima di riprendere il trattamento puo' comportare la perdita del controllo della malattia. Precauzioni diverse possono essere adottate in caso di gravi segni di tossicita' in altri apparati o per la rapida caduta degli elementi formati nel sangue periferico. Sono state riportate reazioni anafilattiche in seguito a trattamento con citarabina. Sono stati segnalati casi di anafilassi che hanno portato adarresto cardiopolmonare acuto, per i quali e' stata necessaria la rianimazione del paziente. Questi eventi si sono verificati subito dopo l'infusione di citarabina. Schemi posologici elevati non autorizzati (2-3 g/m^2): l'Aracytin somministrato secondo schemi posologici elevati (2-3 g/m^2) ha provocato tossicita' grave a volte fatale (diversa da quella riscontrata con i regimi terapeutici convenzionali) a carico delsistema nervoso centrale, dell'apparato gastrointestinale e dei polmoni. Queste reazioni comprendono tossicita' corneale reversibile e congiuntivite emorragica, disfunzioni cerebrali e cerebellari, usualmente reversibili, che comprendono modificazioni della personalita', sonnolenza, convulsioni e coma; grave ulcera gastrointestinale, compresa la pneumatosi cistoide intestinale che puo' portare a peritonite; sepsi e ascessi epatici; danno epatico con aumento della bilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante; edema polmonare. In seguito allasomministrazione di citarabina secondo schemi posologici a dosi elevate, sono stati riportati tossicita' polmonare grave e talora fatale, sindrome da distress respiratorio dell'adulto ed edema polmonare. Dopo terapia sperimentale con dosi elevate di citarabina per il trattamentodelle recidive della leucemia e' stata segnalata una insufficienza respiratoria improvvisa rapidamente progredita in edema polmonare e cardiomegalia radiograficamente evidente. L'esito di questa sindrome puo' essere fatale. Casi di cardiomiopatia con conseguenze fatali, si sono verificati dopo terapia con dosi sperimentali elevate di citarabina inassociazione a ciclofosfamide per la preparazione al trapianto midollare: questa reazione puo' essere dipendente dallo schema terapeutico. Sono state riportate neuropatie periferiche motorie e sensoriali dopo consolidamento con dosi elevate di citarabina, daunorubicina e asparaginasi in pazienti adulti affetti da leucemia acuta non linfocitica. I pazienti trattati con Aracytin a dosi elevate devono essere osservati per la possibile insorgenza di neuropatie, dal momento che possono essere necessarie variazioni dello schema posologico per evitare alterazioni neurologiche irreversibili. Raramente e' stato segnalato grave rash cutaneo che ha indotto desquamazione. Alopecia totale viene piu' comunemente osservata con la terapia a dosaggi elevati rispetto al programma terapeutico standard con citarabina. La somministrazione per infusione endovenosa rapida di elevate dosi e' accompagnata frequentemente da nausea e talvolta da vomito che si puo' protrarre anche per alcune ore. Questo problema e' generalmente minore qualora il farmaco sia somministrato per infusione lenta. Schemi posologici convenzionali: sono stati riportati dolore addominale (peritonite) e colite positiva al test al guaiaco, con associate neutropenia e trombocitopenia, in pazienti trattati con dosi convenzionali di citarabina in associazione ad altri medicinali. I pazienti hanno risposto ad un intervento medico di tipo non chirurgico. E' stata segnalata una paralisi ascendente progressiva ritardata, che e' risultata fatale, in bambini affetti da leucemiamieloide acuta in seguito alla somministrazione intratecale ed endovenosa di dosi convenzionali di citarabina in associazione ad altri medicinali. Compromissione epatica e/o renale: una parte consistente di citarabina dopo somministrazione e' apparentemente soggetta a detossificazione epatica.

INTERAZIONI

Digossina: diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digossina e dell'escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapeutici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza Aracytin o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto, puo' essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia. L'impiego della digitossina in tali pazienti puo' essere considerato come un'alternativa. Gentamicina: la citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilita' dei ceppi K.pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l'assenzadi una pronta risposta terapeutica puo' indicare la necessita' di unarivalutazione della terapia antibatterica. Fluorocitosina: e' possibile una inibizione dell'efficacia della fluorocitosina durante la terapia con Aracytin per potenziale inibizione competitiva del suo uptake. Metotressato: la citarabina somministrata per via endovenosa in concomitanza con metotressato somministrato per via intratecale puo' aumentare il rischio di reazioni avverse neurologiche gravi come mal di testa, paralisi, coma e episodi simil-ictus (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico: essendo la citarabina un agente citotossico con attivita' di mielosoppressione, le reazioni avverse previste sono quelle comuni ai farmaci di questa classe, quali: anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosi, reticolocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo osseo. La gravita' di queste reazioni e' dipendente dallo schema posologico e dall'entita'della dose. Possono presentarsi variazioni della morfologia delle cellule del midollo osseo e degli strisci periferici. Dopo 5 giorni di infusione continua o di iniezioni acute di dosi da 50 mg/m^2 a 600 mg/m^2, la diminuzione dei globuli bianchi segue un andamento bifasico. Indipendentemente dalla conta iniziale, dalla dose o dai tempi di somministrazione, nelle prime 24 ore si presenta una diminuzione iniziale cheraggiunge il nadir tra il settimo ed il nono giorno dalla somministrazione. In seguito, si registra un breve aumento che raggiunge il piccointorno al dodicesimo giorno. Si ha poi una seconda e piu' profonda diminuzione che raggiunge il nadir tra il quindicesimo ed il ventiquattresimo giorno. Nei 10 giorni seguenti si presenta una rapida crescita fino a superare il livello basale. La riduzione piastrinica si registra dopo 5 giorni con un minimo tra il dodicesimo ed il quindicesimo giorno. Nei dieci giorni successivi si ha una rapida crescita fino a superare il livello basale. Infezioni ed infestazioni: infezioni virali, batteriche, micotiche, parassitiche o saprofitiche a qualsiasi localizzazione corporea, possono essere associate all'impiego di citarabina dasola o in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi in seguito alla somministrazione di dosaggi che influenzano l'immunita' cellulare o umorale. Queste infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e a volte ad esito infausto. Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo. Sindrome da citarabina: e' stata descritta una sindrome da citarabina, caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo,occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite emalessere. Usualmente si manifesta dopo 6-12 ore dalla somministrazione. La somministrazione di corticosteroidi e' risultata efficace nel trattamento/prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi della sindromesono ritenuti trattabili, dovrebbe essere previsto sia l'impiego di corticosteroidi che il proseguimento della terapia con citarabina. Le reazioni avverse riportate sono elencate qui sotto in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono cosi' definite: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Elenco delle reazioni avverse (terapia convenzionale e a dosi elevate). Infezioni ed infestazioni. Molto comune: sepsi, polmonite, infezioni^a; non nota: cellulite in sede di iniezione. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: insufficienza midollare, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblastica, leucopenia, conta dei reticolociti diminuita. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazione anafilattica, edema allergico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: diminuzione dell'appetito. Patologie del sistema nervoso. Non nota: neurotossicita', neurite, capogiro, cefalea. Patologie dell'occhio. Non nota: congiuntivite^b, congiuntivite emorragica. Patologie cardiache. Non nota: pericardite, bradicardia sinusale. Patologievascolari. Non nota: tromboflebite. Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche. Non nota: dispnea, dolore orofaringeo. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite, ulcerazione della bocca, ulcera anale, infiammazione anale, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; non nota: pancreatite, ulcera esofagea, esofagite. Patologie epatobiliari. Molto comune: funzione epatica anormale; non nota: ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia, rash cutaneo; comune: ulcera della cute; non nota: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, prurito, efelidi. Patologie delsistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e dell'osso. Moltocomune: sindrome da citarabina. Patologie renali e urinarie. Non nota: danno renale, ritenzione urinaria. Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia; non nota: dolore toracico, reazione in sede di iniezione^c. Esami diagnostici. Molto comune: biopsia del midollo anormale, esame dello striscio di sangue anormale. ^a puo' essere lieve, ma anche grave e a volte fatale. ^b puo' verificarsi con un'eruzione e puo' essere emorragica con la terapia a dosi elevate. ^c dolore e infiammazione in sede di iniezione sottocutanea. Terapia con dosaggi elevati non autorizzati (vedere anche paragrafo 4.4): l'Aracytin somministrato secondo schemi posologici elevati (2-3 g/m2) ha provocato tossicita' grave a volte fatale a carico del sistema nervoso centrale, dell'apparato gastro-intestinale e dei polmoni (diversa da quella riscontrata con i regimi terapeutici convenzionali). In aggiunta alle reazioni avverse sopra riportate, sono state segnalate ulteriori reazioni avverse correlate alla terapia a dosi elevate (vedere anche paragrafo 4.4) elencate di seguito. Elenco delle reazioni avverse (terapia a dosi elevate). Infezioni ed infestazioni. Non nota: ascesso al fegato. Disturbi psichiatrici. Non nota: alterazione della personalita'^a. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: patologia cerebrale, patologia cerebellare, sonnolenza; non nota:coma, convulsione, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica. Patologie dell'occhio. Molto comune: patologia della cornea. Patologie cardiache. Non nota: cardiomiopatia^b. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: sindrome da distressrespiratorio dell'adulto, edema polmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: colite necrotizzante; non nota: necrosi gastrointestinale, ulcera gastrointestinale, pneumatosi intestinale, peritonite. Patologie epatobiliari.non nota: lesione epatica, iperbilirubinemia. Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: esfoliazione della cute. ^a alterazione della personalita' e' stata segnalata in associazione a disfunzione cerebrale e cerebellare. ^b con esito fatale. Altre reazioni avverse: e' stata riportata in dieci pazienti trattati con dosisperimentali intermedie di citarabina (1 g/m^2) da sola o in associazione ad altri agenti chemioterapici (meta-AMSA, daunorubicina, etoposide) una polmonite interstiziale diffusa senza una chiara correlazione di causalita' con la citarabina.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione in uomini e donne: a causa dellapotenziale genotossicita', le pazienti di sesso femminile in eta' fertile devono essere informate della necessita' di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per i 6 mesi successivi all'ultima dose di citarabina. A causa della potenziale genotossicita', i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in eta' fertile devono essere informati della necessita' di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per i 3 mesi successivi all'ultima dose di citarabina. Gravidanza: non sono stati condotti studi sull'uso di citarabina nelle donne in gravidanza. Aracytin ha azione teratogena in alcune specie animali. Questo medicinale deve essere utilizzato in gravidanza o in eta' fertilesolo dopo aver preso in considerazione il potenziale beneficio ed il potenziale rischio sia per la madre sia per il feto. Neonati normali sono stati partoriti da pazienti trattate con citarabina durante la gravidanza (da sola o in associazione con altri farmaci); alcuni di questi neonati erano prematuri o avevano un basso peso alla nascita. Alcunidei neonati normali a seguito dell'esposizione alla citarabina sono stati monitorati dall'eta' di 6 settimane all'eta' di 7 anni e non hanno mostrato anomalie. Un neonato apparentemente normale e' morto a 90 giorni a seguito di una gastroenterite. Le donne in eta' fertile devonoessere avvisate di evitare una gravidanza. Sono state riportate anomalie congenite, soprattutto quando il feto e' stato esposto alla terapia sistemica con citarabina durante il primo trimestre di gestazione. Queste anomalie comprendono alterazioni delle estremita' superiori ed inferiori e malformazioni delle estremita' e delle orecchie. Durante ilperiodo neonatale, nei neonati esposti alla citarabina in utero, sonostati riportati: pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alterazioni elettrolitiche, eosinofilia transitoria, elevati livelli diIgM e iperpiressia, sepsi e morte. Alcuni di questi neonati erano anche prematuri. Sono stati effettuati aborti terapeutici in donne in gravidanza che assumevano citarabina. Alcuni feti erano normali mentre altri hanno riportato conseguenze fetali quali splenomegalia e trisomia di un cromosoma del gruppo C nel tessuto corionico. Per il rischio di potenziali anomalie, causate dalla terapia citotossica, particolarmente durante il primo trimestre di gestazione, le pazienti gia' gravide oche lo diventino durante il trattamento con Aracytin, devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e consigliate sull'opportunita' di continuare o meno la gravidanza. Tale rischio, pur essendo presente, e' considerevolmente ridotto se la terapia viene iniziata durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza. Benche' neonati normali siano stati partoriti da pazienti trattate durante l'intero periodo della gravidanza, e' consigliabile che questi bambini vengano tenutisotto osservazione medica. Allattamento: non sono disponibili dati nell'uomo o nell'animale relativi alla escrezione di citarabina nel latte. E' buona norma pertanto interrompere l'allattamento per la durata della terapia con Aracytin e per almeno una settimana dopo l'ultima dose o sospendere la terapia con Aracytin, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre. Fertilita': non sono stati condottistudi di fertilita' per valutare la tossicita' riproduttiva di citarabina. L'inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o azoospermia, puo' verificarsi nei pazienti che assumono citarabina, specialmente in associazione con gli agenti alchilanti. In generale, questi effetti sembrano essere correlati alla dose e durata della terapia e possono essere irreversibili (vedere paragrafo 4.8). Citarabina ha un potenziale mutageno che puo' provocare un danno cromosomico negli spermatozoi umani.