AMISITELA 30CPR 10MG+20MG Produttore: PHARMACARE SRL

DENOMINAZIONE

AMISITELA COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa da 10 mg/10 mg contiene 51.631 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa da 10 mg/20 mg contiene 113.262 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa da 10 mg/40 mg contiene 236.524 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa Microcristallina, acido Ascorbico, acido citrico anidro, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato. Miscela del pigmento PB-220001 Yellow contenente, lattosio monoidrato, ferro ossido giallo (E172),ferro ossido rosso (E172), ferro ossido nero (E172).

INDICAZIONI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari: Amisitela e' indicato per ridurre il rischio degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti con malattia coronarica (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), sia precedentemente trattata con una statina o meno. Ipercolesterolemia. Amisitela e' indicato come terapia aggiuntivaalla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non adeguatamente controllati con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Amisitela e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o valori elevati, persistenti edi natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina,o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Amisitela > 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Amisitela. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di ezetimibe/simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. E' possibile che non tutti i dosaggi siano disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio deltrattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Amisitela deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta deidiversi dosaggi di Amisitela (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Amisitela puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con Malattia coronarica e storia di SCA: in uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10 mg/40 mg alla sera, una volta al giorno. La dose di 10 mg/80-mg e' raccomandata solamente quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Amisitela 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Amisitela puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Amisitela, la dose di Amisitela non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Amisitela deve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, o medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza con Amisitela, la dose di Amisitela non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a Amisitela, la dose di Amisitela non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllodi uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici eadolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini <10 anni: Amisitela none' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati di sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Iltrattamento con Amisitela non e' raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale: nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Amisitela e' 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di Somministrazione: Amisitela va somministrato per via orale. Amisitela puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Amisitela contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG- CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (ad es. elevati livelli nel plasma di simvastatina e di simvastatina acida), che puo' essere dovuto, in parte, all'interazione con medicinali che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ognianno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevatonei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe/simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10mg/80mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe/simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu'basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio IMProved Reductionof Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronaricaacuta SCA sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina10mg/40 mg al giorno (n = 9.067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9.077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive CK >=5 e<10 volte il limite normale superiore. L'incidenza di rabdomiolisi e'stata dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore ULN con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite normale superiore ULN e <10 volte il limite normale superiore ULN in due osservazioni consecutive con evidenza di danno renale o valori di CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). Inuno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renalecronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (follow-up mediano di 4.9 anni), l'incidenza di miopatia e stata 0.2% per ezetimibe simvastatina e 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolaresono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Amisitela a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato aun alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e di circa l'1% in generale,senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e 1,5%. Il rischio relativo e 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate.

INTERAZIONI

Meccanismi multipli possono contribuire alle potenziali interazioni con inibitori HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti erboristici che inibiscono le vie metaboliche di alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmastiche di simvastatina e simvatstatina acida e possono portare a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvstatina e/o le potenziali alterazioni di enzimi o trasportatori e i possibili aggiustamenti di dose e alla posologia. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Amisitelacon i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazionifarmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nel seguente elenco (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.Potenti inibitori del Cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell' HIV-proteasi (per es.nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil: controindicato con Amisitela. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con Amisitela.niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con Amisitela.amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg /20 mg die di Amisitela.lomitapide: pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non si deve superare 10 mg/40 mg die di Amisitela.daptomicina: si deve considerare la temporanea sospensione di Amisitela in pazienti che assumono daptomicina a meno che i beneficidella somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor: si sconsigliano dosi superiori a 10/40 mg di Amisitela. Succo di pompelmo: Evitare il succo di pompelmo quando siassume di Amisitela. Effetti di altri medicinali su Potenti inibitoridel Cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell' HIV-proteasi (per es.nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil: controindicato con Amisitela. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con Amisitela.niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con Amisitela.amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg /20 mg die di Amisitela.lomitapide: pazienti con ipercolesterolemia familiareomozigote, non si deve superare 10 mg/40 mg die di Amisitela.daptomicina: si deve considerare la temporanea sospensione di Amisitela in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor: si sconsigliano dosi superiori a 10/40 mg di Amisitela. Succodi pompelmo: Evitare il succo di pompelmo quando si assume di Amisitela. Amisitela. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico.Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) of total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approximately 55%. La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circail 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibeha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 -7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazionesana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n = 17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo.

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza della co-somministrazione di ezetimibe e simvastatina e'stata valutata in studi clinici su circa 12.000 pazienti. Le seguentireazioni avverse sono state osservate in studi clinici con ezetimibe/simvastatina in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n = 2.404) e con incidenza superiore rispetto al placebo (N = 1.340), in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n = 9.565) e con incidenza superiore rispetto alle statine somministrate in monoterapia (n = 8.883)in studi clinici con ezetimibe o simvastatina, e/o segnalati con l'uso post-marketing di ezetimibe/simvastatina o ezetimibe o simvastatina.Queste reazioni sono presentate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1000, < 1/100), raro (>= 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000) incluse segnalazioni isolate e non note (la frequenza non puo' essere stimata sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbi del sonno, insonnia; non nota: depressione.Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea, parestesia; non nota: neuropatia periferica, alterazione della memoria, miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata, compromissione della vista; non nota: miastenia oculare. Patologie vascolari. Non nota: vampate di calore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea, malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, disturbo addominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito, distensione addominale, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi, pancreatite, gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non fatale, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; molto raro: eruzioni lichenoidi da farmaco; non nota: alopecia, eritema multiforme, angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disturbo muscolo scheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita', dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico; molto raro:rottura muscolare; non nota: crampi muscolari, miopatia* (inclusa la miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatianecrotizzante immuno-mediata (IMNM)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore al petto, stanchezza, malessere, edema periferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: ALT e/o AST aumentate, CK ematica aumentata; non comune: bilirubina ematica aumentata, acido urico ematico aumentato, gamma-glutamiltransferasi aumentata, rapporto internazionale normalizzato aumentato, proteineurinarie presenti, peso diminuito; non nota: fosfatasi alcalina elevata, prova di funzionalita' epatica anormale. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). **Ci sono statesegnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. La IMNM e' clinicamente caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosuppressivi (vedereparagrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio che ha coinvolto pazienti adolescenti (tra i 10 e i 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALTe/o AST (>=3 volte il limite normale superiore, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo della simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0% per l'aumento del CPK (>= 10 volte il limite normale superiore). Non sono stati riportati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse rare ai farmaci. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesidi sindrome coronarica acuta (SCA): in uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafi 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati sia con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n = 9.067; di cui il 6% era titolato con dosi di ezetimibe/simvastatina fino a 10/80 mg) o con 40 mg di simvastatina (n = 9.077; di cui il 27% titolato con dosi di simvastatina fino ad 80 mg), il profilo di sicurezza era simile durante un periodo di follow up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto alle reazioni avverse era del 10.6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza della miopatia era dello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive di CK >=5 e <10 volte il limite normale superiore. L'incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore muscolare con CK sierica >=10 volte il limite normalesuperiore con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite normale superiore e <10 volte il limite normale superiore in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenzadi danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 volte il limite normale superiore) era del 2.5% per l'ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse correlate alla cistifellea sono state riportate nel3.1% vs 3.5% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Amisitela: Amisitela e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sonostate ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazientitrattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazionegenerale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Amisitela non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Amisitela deve essere sospeso per ladurata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che ladonna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Amisitela e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di Amisitela siano secretinel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).