ALPHANATE EV 1FL 1000+1200UI Produttore: GRIFOLS ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

ALPHANATE 250 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiemorragici: fattori della coagulazione del sangue.

PRINCIPI ATTIVI

Complesso di Fattore VIII umano della coagulazione e Fattore von Willebrand umano. Alphanate e' una polvere liofilizzata per soluzione per infusione, che contiene nominalmente 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI o 2000 UI di fattore VIII umano della coagulazione e 300 UI, 600 UI, 1200 UI, 1800 UI o 2400 UI di fattore von Willebrand (VWF) umano per flaconcino. Il prodotto, dopo ricostituzione con 5 ml (per i formati da 250 UI e 500 UI) o 10 ml (per i formati da 1000 UI, 1500 UI e 2000 UI)di acqua per preparazioni iniettabili, contiene approssimativamente -Alphanate 250 UI + 300 UI / 5ml: contiene 50 UI di FVIII/ml e 60 UI di VWF/ml. Alphanate 500 UI + 600 UI / 5 ml: contiene 100 UI di FVIII/ml e 120 UI di VWF/ml. Alphanate 1000 UI + 1200 UI / 10 ml: contiene 100 UI di FVIII/ml e 120 UI di VWF/ml. Alphanate 1500 UI + 1800 UI / 10 ml: contiene 150 UI di FVIII/ml e 180 UI di VWF/ml. Alphanate 2000 UI + 2400 UI / 10 ml: contiene 200 UI di FVIII/ml e 240 UI di VWF/ml. L'attivita' del FVIII:C (UI) e' determinata impiegando il saggio cromogenico della Farmacopea Europea, nonche' uno standard di riferimento calibrato in accordo allo Standard Internazionale dell'OMS (FVIII:C UI). L'attivita' specifica di Alphanate e' non meno di 100 UI di FVIII/mg diproteina. L'attivita' specifica dopo separazione, mediante gel filtrazione, del FVIII:C dal VWF e' 1000-3000 UI FVIII:C/mg proteine. L'attivita' specifica di Alphanate e' compresa tra 2,5 e 10 UI di VWF:RCo/mgdi proteine, a seconda della sua concentrazione (250, 500, 1000, 1500UI o 2000 UI). L'attivita' del VWF (UI) e' determinata con l'attivita' del cofattore della ristocetina (VWF:RCo) comparato allo Standard Internazionale per il fattore von Willebrand (OMS). Prodotto da plasma di donatori umani. Eccipiente con effetti noti: il contenuto di sodio in Alphanate 250, 500, 1000 e 1500 UI non supera i 23 mg per flaconcino(4,6 mg/ml nelle presentazioni da 250 e 500 UI e 2,3 mg/ml nelle presentazioni da 1000 e 1500 UI). Il contenuto di sodio in Alphanate 2000 UI non supera 34,5 mg per flaconcino (3,4 mg/ml). Cio' equivale a 1,15% e 1,72%, rispettivamente, della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Istidina, albumina umana, arginina, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili (solvente).

INDICAZIONI

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). Alphanate puo' essere usatonel trattamento del deficit acquisito di fattore VIII; trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il fattore VIII (inibitori); profilassi e trattamento delle emorragie o del sanguinamento chirurgico nella malattia di von Willebrand (VWD) quando il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) e' inefficace o controindicato.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere intrapreso sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia. Posologia. Carenza difattore VIII: le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendonodalla gravita' del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall'estensione dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.Il numero di unita' di fattore VIII somministrate viene espresso in Unita' Internazionali (UI), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII. L'attivita' del fattore VIII nel plasma viene espressa o in percentuale (relativamente al plasma umano normale) o in Unita' Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico). L'attivita' di una Unita' Internazionale (UI) di fattore VIII equivale alla quantita' di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. Trattamento su richiesta: il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla osservazione empirica che 1 Unita' Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attivita' plasmatica del fattore VIII da 1,5 a 2% dell'attivita' normale (1,5 - 2 UI/dl). La dose necessaria si determina applicando la formula seguente: Unita' necessarie (UI)= peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (%) (UI/dl)x 0,5. La quantita' da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell'efficacia clinica nel singolo caso. Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attivita' del fattore VIII nel periodo corrispondente non deve scendere al di sotto del dato livello di attivita' plasmatica (in% del normale o UI/dl). Il seguente elenco puo' essere usato per guidare il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia. Emorragia. Emartro recente, emorragia intramuscolare o nel cavo orale. Livelli di fattore VIII necessari (UI/dl): 20 - 40%. Frequenza delle somministrazioni /durata della terapia: ripetere ogni 12 - 24 ore. Almeno 1 giorno, fino a quando l'episodio emorragico evidenziato dal dolore si e' risolto, oppure si ha cicatrizzazione. Emartro piu' esteso, emorragia intramuscolare o ematoma. Livelli di fattore VIII necessari (UI/dl): 30 - 60%. Frequenza delle somministrazioni /durata della terapia: ripetere l'infusione ogni 12 - 24 ore per 3-4 giorni o piu', finche' non si risolvono il dolore e lo stato acuto di disabilita'. Emorragie comportanti pericolo di vita. Livelli di fattore VIII necessari (UI/dl): 60 - 100%. Frequenza delle somministrazioni /durata della terapia: ripetere l'infusione ogni 8 - 24 ore, finche' il pericolo non e' stato sventato. Chirurgia. Minore (incluse le estrazioni dentarie). Livelli di fattore VIII necessari (UI/dl): 30 - 60%. Frequenza delle somministrazioni /durata della terapia: ogni 24 ore, almeno 1 giorno, fino alla cicatrizzazione. Maggiore. Livelli di fattore VIII necessari (UI/dl): 80 - 100 % (pre- e postoperatorio). Frequenza delle somministrazioni /durata della terapia: ripetere l'infusione ogni 8 - 24 ore fino all'adeguata cicatrizzazione della ferita, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un'attivita'di fattore VIII da 30 a 60% (30 UI/dl - 60 UI/dl). Profilassi: per laprofilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia Agrave, le dosi usuali vanno da 20 a 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, ad intervalli di 2 - 3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei soggetti piu' giovani, puo' essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l'altra o somministrare dosi piu' elevate. Durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare accuratamentei livelli di fattore VIII, per aggiustare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. Nel caso di interventi chirurgici maggiori, in particolare, e' indispensabile un preciso monitoraggiodella terapia di sostituzione per mezzo di test della coagulazione (attivita' plasmatica del fattore VIII). I singoli pazienti possono darerisposte diverse per il fattore VIII, raggiungendo differenti livellidi recupero in vivo e mostrando emivite diverse. Malattia di Von Willebrand: generalmente, 1 UI/kg di VWF:RCo aumenta il titolo in circolo di VWF:RCo di 0,02 UI/ml (2%). Devono essere raggiunti dei livelli di VWF:RCo > 0,6 UI/ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 UI/ml (40%). Di norma, per conseguire l'emostasi si raccomanda di somministrare 40-80 UI/kg di fattore von Willebrand (VWF:RCo) e 20-40 UI/kg di FVIII:C. Una dose iniziale di 80 UI/kg di fattore von Willebrand puo' essere necessaria, soprattutto per pazienti con malattia di von Willebrand del tipo 3, dove il mantenimento di titoli adeguati puo' richiedere dosi piu' elevaterispetto agli altri tipi di malattia di von Willebrand. Dosi adeguatedevono essere somministrate successivamente ogni 12-24 ore. La dose ela durata del trattamento dipendono dalla situazione clinica del paziente, dal tipo e dalla gravita' dell'emorragia e dai livelli di VWF:RCo e di FVIII:C. Quando si usano preparati di fattore von Willebrand contenenti FVIII, il medico deve considerare che un trattamento protratto puo' determinare un aumento eccessivo del titolo di FVIII:C. Dopo 24-48 ore di trattamento, per evitare un aumento eccessivo del titolo diFVIII:C, deve essere tenuta in considerazione la riduzione della dosee /o l'aumento dell'intervallo di tempo tra le somministrazioni o l'impiego di un prodotto di VWF contenente un basso titolo di FVIII. Popolazione pediatrica: dal momento che la posologia e' adeguata sulla base del risultato clinico delle condizioni sopra menzionate, la posologia nei bambini, per peso corporeo, non e' considerata diversa da quelladegli adulti. Non ci sono dati sufficienti, provenienti dagli studi clinici, per raccomandare l'uso di Alphanate nei bambini di eta' inferiore a 6 anni. Modo di somministrazione: Alphanate va somministrato pervia endovenosa. Alphanate deve essere somministrato ad una velocita' non superiore a 10 ml/minuto. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Ipersensibilita': sono possibili reazioni di ipersensibilita' di tipoallergico con Alphanate. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII. Se si manifestano sintomi di ipersensibilita', i pazienti devono essere avvisati che devono interrompere immediatamente l'uso del prodotto e contattare il loro medico. I pazienti devono essere informati sui primi segni delle reazioni di ipersensibilita', ovvero: orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock,si devono seguire le attuali linee guida per il trattamento dello shock. Inibitori: la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attivita' procoagulante del fattoreVIII, e sono quantificate in Unita' Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori e' correlato alla severita' della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti gia' in precedenza trattati con piu' di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamentetutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipendera' dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a bassotitolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficienterispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazientitrattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori medianteappropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attivita' del fattore VIII attesi, ose l'emorragia non e' controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Episodi trombotici: quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Willebrand, esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, soprattutto in quei pazienti in cui siano noti fattori di rischio clinico o di laboratorio. Pertanto, i pazienti a rischio vanno monitorati per accertare l'insorgenza dei primi segni di trombosi. Deve essere intrapresa una profilassi contro il tromboembolismo venoso, secondo le raccomandazioni vigenti. In caso di impiego di prodotti di VWF contenenti FVIII, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto puo' determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. I pazienti che ricevono prodotti di VWF contenenti FVIII devono essere attentamente monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici. I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il fattore di von Willebrand (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attivita' di VWF:RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata none' in grado di controllare efficacemente l'emorragia, deve essere effettuato un test appropriato per accertare l'eventuale presenza di inibitori del fattore di von Willebrand. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia con fattore di von Willebrand puo' rivelarsi inefficace e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Sicurezza virale: le misure standard atte a prevenire infezioni conseguenti all'uso di medicinali preparati a partire da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori d'infezione e l'inclusione di step di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione di virus. Nonostante cio', quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non si puo' escludere totalmente la possibilita' di trasmettere agenti infettivi. Tale principio si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) ed il virus dell'epatite C (HCV). Le misure adottate possono essere di valore limitato verso virus senza involucro lipidico come il virus dell'epatite A (HAV) ed il parvovirus B19. Le infezioni daparvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio: anemia emolitica). Una vaccinazione appropriatacontro l'epatite A e B deve essere presa in considerazione per i pazienti che devono ricevere regolarmente/ripetutamente fattore VIII dellacoagulazione derivato dal plasma umano. Si raccomanda, ogni volta cheviene somministrato Alphanate ad un paziente, di registrare il nome eil numero di lotto del prodotto, per mantenere una tracciabilita' trail paziente e il lotto del medicinale. Contenuto di sodio: il contenuto di sodio in Alphanate250, 500, 1000 e 1500 UI non supera i 23 mg per flaconcino (4,6 mg/ml nelle presentazioni da 250 e 500 UI e 2,3 mg/ml nelle presentazioni da 1000 e 1500 UI). Il contenuto di sodio in Alphanate 2000 UI non supera 34,5 mg per flaconcino (3,4 mg/ml). Cio' equivale a 1,15% e 1,72%, rispettivamente, della dose massima giornalieraraccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto. Tuttavia, a seconda del peso corporeo del paziente e della posologia, il paziente potrebbe ricevere piu' di un flaconcino. Da tenere in considerazione per ipazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato.

INTERAZIONI

Non si conoscono interazioni dei prodotti a base di complesso FVIII/VWF umano con altri medicinali.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: nei pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VIII e fattore di von Willebrand, raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilita' o allergiche (che possonoincludere angioedema, sensazione di bruciore e dolore acuto nel sito d'infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, parestesia, vomito, respiro sibilante) che possono in alcuni casi progredire in anafilassi acuta (incluso lo shock). Raramente,e' stata osservata febbre. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) puo' verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Alphanate (vedere paragrafo 5.1). L'eventuale presenza di inibitori si manifestera' come un'insufficiente rispostaclinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofiliaspecializzato. I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti verso il fattore di von Willebrand (inibitori). Se si presentano tali inibitori, lacondizione si manifesta come una risposta clinica non adeguata. Lo sviluppo di inibitori si puo' manifestare anche con reazioni anafilattiche. Pertanto, nei pazienti che vanno incontro a reazioni anafilattiche, deve essere valutata anche la presenza di inibitori. In tutti questicasi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia. Quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Willebrand, possono verificarsi eventi trombotici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio noti, a livello clinico odi laboratorio. Nei pazienti che ricevono prodotti con VWF contenentiFVIII, titoli plasmatici elevati di FVIII:C possono aumentare il rischio di fare insorgere eventi trombotici. Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4. Elenco delle reazioni avverse:l'elenco seguente e' stato stilato in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e livello termine preferito (PT). Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100 a <1/10); non comune (>=1/1,000 a <1/100);rara (>=1/10,000 a <1/1000); molto rara (<1/10,000); non nota (non sipuo' stimare dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune (PTP)* - molto comune (PUP)*: inibizione di fattore VIII. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea. Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione. Comune: dolore, edema del viso, brividi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mal di schiena. Patologie del sistema nervoso. Comune: vertigini, parestesia, cefalea. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.Comune: stress respiratorio. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, orticaria, eruzione cutanea. Patologie vascolari. Comune: vasodilatazione; non nota: ipotensione ortostatica. *La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIIIche hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza". Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazione avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non sono stati condotti studi col complesso FVIII/VWF sulla riproduzione animale. Dato che l'emofilia A si verifica raramente nelle donne, non c'e' esperienza riguardo l'uso di FVIII/VWF durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il complesso FVIII/VWF deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato.