ALKERAN EV 1FL 50MG+1F 10ML Produttore: ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

DENOMINAZIONE

ALKERAN 50 MG/10 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

farmaci antineoplastici e immunomodulatori, citostatici, sostanze alchilanti, analoghi della mostarda azotata.

PRINCIPI ATTIVI

Un flaconcino di polvere contiene: melfalan cloridrato 50 mg.

ECCIPIENTI

Flaconcino di polvere: acido cloridrico, povidone. Flaconcino di solvente-diluente: glicole propilenico, sodio citrato, etanolo, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Questo farmaco da 50 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile, somministrato per perfusione arteriosa regionale, e' indicato nel trattamento di: melanoma maligno localizzato delle estremita'; sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremita'. Questo medicinale,al dosaggio convenzionale per via endovenosa, puo' essere usato nel trattamento di: mieloma multiplo: questo farmaco, da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, e' efficace quanto la formulazioneorale nel trattamento del mieloma multiplo; carcinoma ovarico avanzato: questo farmaco, somministrato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, da' luogo ad una risposta diretta in circa il 50% dei pazienti con adenocarcinoma ovarico avanzato. Questo farmaco, ad alto dosaggio per via endovenosa, puo' essere usato nel trattamento di:mieloma multiplo: remissioni complete sono state raggiunte fino al 50% dei pazienti ai quali era stato somministrato questo medicinale ad alte dosi, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sia come trattamento di prima linea che per consolidare una risposta alla chemioterapia convenzionale; neuroblastoma avanzato nell'infanzia: questo farmaco ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche e' stato impiegato, sia da solo che associato alla radioterapia e/o altri farmaci citotossici, per consolidare la risposta al trattamento convenzionale. In uno studio prospettico randomizzato i pazientitrattati con questo medicinale, rispetto a quelli non trattati, hannodimostrato un aumento significativo di durata della sopravvivenza libera da malattia.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.

POSOLOGIA

Questo farmaco e' un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medicicon esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti. Poiche' questo farmaco causa mielodepressione, e' fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici durante la terapia e, se necessario, la dose deve essere ritardata o modificata. Posologia Mieloma multiplo: questo medicinale e' stato impiegato su base intermittente da solo, o in associazione con altri farmaci citotossici, a dosi varianti tra 8 e 30 mg/m^2di superficie corporea, somministrate ad intervalli compresi tra le 2 e le 6 settimane. Inoltre la somministrazione di prednisone e' stata inclusa in alcuni regimi terapeutici. Per dettagli piu' precisi sui protocolli di trattamento si consulti la letteratura pubblicata. Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m^2di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica. I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi e.v. comprese tra 100 e 200 mg/m^2disuperficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m^2di superficie corporea. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta del 50%. In previsione della mielosoppressione grave indotta da alte dosi di questo medicinale, il trattamento deve essere condotto solo in centri specialistici con attrezzature idonee e somministrato solo da clinici esperti. Adenocarcinoma ovarico avanzato: se somministrato per via endovenosa da solo,e' stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m^2di superficie corporea) somministrata ad intervalli di 4 settimane. Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici,sono state impiegate dosi comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m^2di superficie corporea) ad intervalli di 4-6 settimane. Melanoma maligno: la perfusione regionale con questo medicinale associata ad ipertermia e' stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica. Sarcoma dei tessuti molli: la perfusione regionale con questo medicinale e' stata associata ad ipertermia nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. Questo farmaco e' stato somministrato anche con actinomicina D; si consulti la letteratura scientifica per gli schemi posologici. Neuroblastoma avanzato nell'infanzia: alte dosi di questo farmaco in comprese tra 100 e 240 mg/m^2di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici. Popolazione pediatrica: il dosaggio di questo medicinale nel neuroblastoma dell'infanzia, e' stato calcolato utilizzando le linee guida di dosaggio basate sulla superficie corporea. Questo farmaco, nell'ambito della posologia convenzionale, e' solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio. Pazienti anziani: sebbene questo farmaco sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L'esperienza nell'impiego di questo medicinale nei pazienti anziani e' limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di questo farmaco nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. La farmacocinetica di melfalan per via endovenosa non ha evidenziato alcuna correlazione tra l'eta' e la clearance di melfalan o l'emivita terminale di eliminazione di melfalan. I limitati dati disponibili non supportano specifiche raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani ai quali viene somministrato melfalan per via endovenosa esuggeriscono che debba essere continuata l'attuale pratica di aggiustamento del dosaggio basato sulle condizioni generali del paziente geriatrico e sul grado di mielosoppressione che si presenta durante la terapia. Pazienti con insufficienza renale. La clearance di questo farmaco, sebbene variabile, puo' essere ridotta in caso di insufficienza renale. Nel caso in cui questo medicinale venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m^2 di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave e la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di mielosoppressione. Nel caso di dosi elevate di questo farmaco per via endovenosa (100-240 mg/m^2di superficie corporea), la necessita' di riduzione della dose dipende dal gradodi insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessita' terapeutica. Indicativamente, in caso di pazienti con insufficienza renale di grado moderata-grave ((51-Cr)-EDTA clearance della creatinina da 30-50 ml/min) e' usuale una riduzione della dose del 50%. Sono anche necessarie una adeguata idratazione ed una diuresi forzata. Questo farmaco ad alte dosi non e' raccomandato nei pazienti con insufficienza renale piu' grave (EDTA clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Somministrazione parenterale: in caso di perfusione regionale arteriosa, si consulti la letteratura per dettagli sulla metodologia di impiego. Tranne nei casi in cui sia indicata la perfusione regionale arteriosa, questo farmaco e' indicato per il solo uso endovenoso. Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di questo medicinale venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un sito disinfettato. Se l'iniezione diretta in infusione rapida non e' adeguata, la soluzione di questo farmaco puo' essere somministrata diluita inuna sacca infusionale. Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di questo medicinale e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l'uso di un catetere venoso centrale. Se vengono somministrate alte dosi di questo farmaco con o senza trapianto di cellule staminali emopoietiche, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale.

CONSERVAZIONE

Flaconcino prima dell'apertura: non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Proteggere dalla luce. Soluzione ricostituita per iniezione: conservare a temperatura ambiente di circa 25 gradi C., non refrigerare. Soluzione ricostituita ed ulteriormente diluita per infusione: conservare a temperatura ambiente di circa 25 gradi C.

AVVERTENZE

Questo farmaco e' un agente citotossico attivo che deve essere impiegato sotto il diretto controllo di medici con esperienza nella somministrazione di tali agenti. L'immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo puo' potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini derivantida organismi vivi non e' raccomandata. La soluzione di questo medicinale puo' causare danno tissutale locale in caso di stravaso, di conseguenza non deve essere somministrato con iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda che la soluzione di questo medicinale venga somministrata per iniezione lenta in infusione endovenosa rapida attraverso un sito disinfettato, o attraverso un catetere venoso centrale. Considerato il rischio e il livello di terapie di supporto richieste, la somministrazione di alte dosi di questo farmaco deve essere condotta solo in centri specialistici con attrezzature idonee e solo da partedi clinici esperti. Deve essere presa in considerazione, nei pazientiche assumano alte dosi di questo farmaco, la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di derivati ematicise richiesta ed il mantenimento di un elevato filtrato glomerulare renale mediante idratazione e diuresi forzata durante il periodo immediatamente seguente la somministrazione di questo medicinale. Prima di impiegare alte dosi di questo farmaco deve essere garantito il mantenimento di un adeguato stato generale e funzionale degli organi. L'incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicita' dose-limitante nei pazienti ai quali e' somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravita' del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggioridettagli si consulti la letteratura. Eventi tromboembolici: melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone e' associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa. La tromboprofilassi deve essere somministrata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deveessere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente. Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il pazientee' stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell'evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisoneo desametasone puo' essere riavviato alla dose originale, dipendente dalla valutazione del profilo rischio-beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan. Monitoraggio: poiche' questo farmaco e' un potente agente mielosoppressivo, e' essenziale che particolare attenzione venga posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilita' di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di una aplasia midollare irreversibile. I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicita' midollare. Questo farmaco causa soppressione della funzione ovarica in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un significativo numero di pazienti. Pazienti con insufficienza renale: la clearance di questo medicinale puo' essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. E' necessaria pertanto una riduzione della dose ed unaattenta osservazione dei pazienti. Temporanei aumenti significativi dell'urea ematica sono stati osservati negli stadi precoci della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale. Mutagenesi: sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco. Cancerogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria).E' stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, e' leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno,mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinine e cancro dell'ovaio. Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche chehanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l'uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l'incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MSD). Prima dell'inizio del trattamento, il rischio leucemogeno (AML e MDS) deve essere bilanciato rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente se si considera l'uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto e' stato dimostrato che queste combinazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono quindi esaminare il paziente in ogni momento effettuando le abituali misurazioni per assicurare il rilevamento precoce del tumore e iniziare il trattamento se necessario. Tumori solidi: l'uso di agenti alchilanti e' stato collegato allosviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SPM). In particolare,melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura inferiore, talidomide e prednisone e' stato associato ad un aumento del rischio di SPM solidi in pazienti anziani con nuova diagnosi di mielomamultiplo. Prima della somministrazione di melfalan devono essere valutate le caratteristiche del paziente (ad es. eta', etnia), l'indicazione primaria e le modalita' di trattamento (ad es. radioterapia, trapianto), nonche' i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco).Contraccezione: a causa di un aumento del rischio di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a trattamento con melfalan in associazionea lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone, la pillola contraccettiva orale combinata non e' raccomandata. Se una paziente sta usando contraccettivi orali combinati,deve passare ad un altro metodo contraccettivo affidabile (ad es. pillola inibitoria dell'ovulazione a base di solo progesterone, come desogestrel, metodo di barriera, ecc).

INTERAZIONI

Vaccini derivanti da organismi vivi: le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi. Acido nalidissico: l'associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini. Ciclosporina: sono state descritte alterazioni della funzionalita' renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto. Busulfan: nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, e' stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan, puo' influenzare lo sviluppo di tossicita'.

EFFETTI INDESIDERATI

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell'indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici. Le reazioniavverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni >=1/10, comuni >=1/100, <1/10, non comuni >=1/1000, <1/100, rari >=1/10000, <1/1000, molto rari <1/10000, non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non nota: leucemia mieloide acuta secondaria e sindromemieloplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e anemia); raro: anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario. Raro: ipersensibilità. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali). Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito, diarrea e stomatite ad alte dosi; raro: stomatite a dosi convenzionali. Patologie epatobiliari. Raro: patologie epatiche che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia a dosi elevate; comune: alopecia a dosi convenzionali; raro: esantema maculo-papulare e prurito. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comuni: atrofia muscolare, fibrosi muscolare e mialgia; creatinfosfochinasi ematica aumentata; comuni: sindrome compartimentale; non nota: necrosi muscolare, rabdomiolisi. Patologie renali ed urinarie. Comune: urea ematica aumentata. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: azoospermia e amenorrea. Patologie vascolari. Non nota: trombosi venosa profonda e embolia polmonare. Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: sensazione soggettiva e transitoria: sentire caldo e/o parestesia in sede di applicazione; piressia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazioneavversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione tramitewww.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato questo farmaco. L'uso di melfalan deve essere evitato ove possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre. Allattamento: le madri in trattamento con questo medicinale non devono allattare al seno. Fertilita': il melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti. Esistono evidenze da studi su animali che il melfalan puo' avere un effetto negativo sulla spermatogenesi. Pertanto e' possibile che il melfalan possa causare sterilita' temporanea o permanente nei pazienti maschi. Si consiglia agli uomini che assumono melfalan di non avere figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo lo stesso e di rivolgersi auno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilita' di infertilita' irreversibile a seguito del trattamento con melfalan. Teratogenesi: il potenziale effetto teratogeno di questo farmaco non e' stato studiato. In ragione delle sue proprieta' mutagene e delle similitudini strutturali con noti composti teratogeni, e' possibile che il melfalan possa causare difetticongeniti nella prole di pazienti trattati con il farmaco.