ACIDO VAL S VAL EG 150CPR500RP Produttore: EG SPA

DENOMINAZIONE

ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO EG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' larapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta).

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici, derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

300 mg 1 compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di sodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente a 300 mg di sodio valproato). 500 mg 1 compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente a 500 mg di sodio valproato).

ECCIPIENTI

Acesulfame potassio, copolimero di metacrilato butilato basico, dibutile sebacato, ipromellosa, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, silice colloidale idrata, titanio diossido (E171).

INDICAZIONI

Per il trattamento di: epilessia generalizzata in forma di assenze, attacchi mioclonici e tonico-clonici; crisi epilettiche parziali (focali) e generalizzate secondarie e nel trattamento di associazione se queste forme di epilessia non rispondono al normale trattamento antiepilettico. Nota: nei bambini piccoli fino a 3 anni compiuti gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionalila terapia di prima scelta.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Il medicinale e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; anamnesi personale o familiare di malattia epatica o grave disfunzione epatica o pancreatica in forma attiva; disfunzione epatica con esito fatalein un fratello durante il trattamento con acido valproico; porfiria; disturbi della coagulazione; nei pazienti in cui si osservano disturbimitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome diAlpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG; in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donne ineta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze.

POSOLOGIA

Nota: quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato al medicinale, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico. Posologia. La dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve basarsi essenzialmente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio routinario delle concentrazioni sieriche. La determinazione dei livelli sierici puo' risultare utile in caso di sintomi tossici o di mancanza di efficacia. Lo scopo e' quello di eliminare gli attacchi epilettici utilizzando la piu' bassa dose possibile. Si raccomanda di incrementare la dose(in modo graduale) fino a raggiungere la dose ottimale efficace. Sonodisponibili differenti dosaggi e forme farmaceutiche per facilitare l'aumento graduale della dose e la precisa titolazione della dose di mantenimento. In monoterapia l'abituale dose iniziale equivale a 5-10 mgdi acido valproico/kg peso corporeo da aumentare di circa 5 mg di acido valproico/kg peso corporeo ogni 4-7 giorni. In alcuni casi, l'effetto pieno si manifesta solo dopo 4-6 settimane. La dose giornaliera nondeve pertanto essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantita' medie. L'abituale dose media giornaliera durante un trattamento a lungo termine corrisponde a: 20 mg di acido valproico/kg peso corporeo per adulti e persone anziane, 25 mg di acido valproico/kg peso corporeo per gli adolescenti, 30 mg di acido valproico/kg peso corporeoper i bambini. Per questo motivo si raccomandano come linee guida le seguenti dosi giornaliere di mantenimento. Età: bambini 3 - 6 anni; peso corporeo: circa 15-25 kg; dose media di mantenimento: 450-600 mg/die. Età: 7 - 14 anni; peso corporeo: circa 25-40 kg; dose media di mantenimento: 750-1200 mg/die. Età: adolescenti da 14 anni; peso corporeo:circa 40-60 kg; dose media di mantenimento: 1000-1500 mg/die. Età: adulti; peso corporeo: da circa 60 kg; dose media di mantenimento: 1200-2100 mg/die. Per il trattamento nei bambini di eta' maggiore o uguale ai 3 anni puo' essere usato il medicinale da 300 mg, che possono essere divise in dosi uguali. Se il valproato viene assunto in associazionecon oppure in sostituzione di un medicinale somministrato precedentemente, la dose di qualsiasi altro antiepilettico somministrato contemporaneamente, soprattutto se si tratta di fenobarbital, deve essere immediatamente ridotta. Se il medicinale assunto in precedenza deve esseresospeso, cio' deve avvenire in modo graduale. Dato che l'effetto di induzione enzimatica di altri antiepilettici e' reversibile, e' necessario monitorare i livelli sierici dell'acido valproico per circa 4-6 settimane dopo l'ultima assunzione di qualsiasi principio attivo di talegenere e, se opportuno, ridurre la dose giornaliera. Nei pazienti coninsufficienza renale o ipoproteinemia, si deve tenere presente l'aumento dell'acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, bisogna ridurre la dose. Il quadro clinico rappresenta in ogni caso il fattore determinante per qualsiasi aggiustamento della dose, dato che la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico puo' portare a conclusioni errate. La dose giornaliera viene somministrata in 1-2 dosi separate. Bambine e donne in eta' fertile. Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccettoil caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornalieradeve essere suddivisa in almeno due dosi singole. Modo e durata dellasomministrazione. Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte preferibilmente 1 ora prima dei pasti (a stomaco vuoto al mattino). In caso di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale dovuti al trattamento, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte durante o dopo i pasti. Le compresse devono essere ingerite intere o divise a meta', non devono essere masticate e devono essere assunte con molto liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). La terapiaantiepilettica e' sempre una terapia a lungo termine. Uno specialista(neurologo, neuropediatra) deve decidere la titolazione della dose, la durata del trattamento e la sospensione della terapia col valproato su base individuale. In generale, non devono essere tentate riduzioni della dose o interruzioni del trattamento col medicinale finche' il paziente non sia stato libero da attacchi per almeno due - tre anni. La sospensione deve avvenire in forma di riduzione graduale della dose per un periodo che va da parecchi mesi a due anni. Nei bambini puo' essere permesso aumentare la dose in base ai kg di peso corporeo invece diaggiustare la dose in base all'eta', e in questo modo i risultati dell'EEG non dovrebbero deteriorarsi. L'esperienza con l'utilizzo a lungotermine di valproato e' limitata, soprattutto in bambini sotto i 6 anni di eta'.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

AVVERTENZE

Programma di prevenzione delle gravidanze. Il valproato ha un elevatopotenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo. Valproato e' controindicato nelle seguenti situazioni: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: il medico prescrittore deve accertarsi che vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita' di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione esia in grado di rispettare la necessita' di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza,in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere lacontraccezione; la paziente comprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura dellebambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Seil valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discuteredella necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertile senza un test di gravidanza conesito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in eta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deverivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamentopiu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ognirivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compresoil contenuto. Pianificazione di una gravidanza Per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, inmodo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazioneopzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista espertoin teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Il farmacista deve assicurarsi che insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la pazientee che la paziente ne comprenda il contenuto; le pazienti vengano istruite a non interrompere l'assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.

INTERAZIONI

L'associazione di valproato con altri farmaci anticonvulsivi puo' causare effetti additivi sulle concentrazioni sieriche dei principi attivi. L'acido valproico viene influenzato da: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica, come fenobarbital, fenitoina, primidone ecarbamazepina, favoriscono l'eliminazione dell'acido valproico, riducendone l'effetto. Questo deve essere tenuto in considerazione alla sospensione di questi induttori durante il trattamento con acido valproico poiche' le concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico possono aumentare nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con l'induttore. Il felbamato causa un aumento lineare, dose-dipendente pari al 18% della concentrazione sierica di acido valproico in forma libera. La meflochina determina una diminuzione dei livelli plasmatici dell'acido valproico ed ha anche la capacita' di provocare crisi convulsive. Quindi l'uso concomitante puo' causare attacchi epilettici. Sono state segnalate riduzioni dei livelli ematici di acido valproico quando questo viene co-somministrato con carbapenemi determinando una riduzione del 60-100% dei livelli di acido valproico in circa due giorni. A causa della rapida insorgenza e l'entita' della riduzione, la co-somministrazione di carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico non si ritiene possa essere gestibile, e quindi deve essere evitata. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare in caso di uso concomitante di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Tuttavia ci sono state segnalazioni di casi in cui le concentrazioni sieriche di acido valproico sono diminuite in seguito alla concomitante assunzione di fluoxetina. In caso di uso concomitante di acido valproico e di anticoagulanti o acido acetilsalicilico si puo' verificare un aumento della tendenza alle emorragie. L'acido acetilsalicilico riduce anche il legame dell'acido valproico alle proteine plasmatiche e puo' incrementare il rischio di epatotossicita'. Non somministrare farmaci contenenti acido valproico contemporaneamente ad acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, soprattutto a lattanti e bambini nella prima infanzia. Durante l'uso concomitante si raccomanda pertanto di monitorare regolarmente i valori di coagulazione ematica. L'acido valproico ha influenza su: fenobarbital e primidone. L'acido valproico inibisce il metabolismo del fenobarbital. L'aumento delle concentrazioni di fenobarbital si puo' manifestare anche con grave sedazione (soprattuttonei bambini) e riveste una particolare rilevanza clinica. Se cio' si verifica e' necessario diminuire la dose di fenobarbital o primidone (il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbital). Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio soprattutto nei primi 15 giorni di trattamento combinato. In pazienti gia' in trattamento con fenitoina la somministrazione supplementare di acido valproico o un aumentodella dose di questo prodotto puo' causare un incremento della fenitoina in forma libera (concentrazione della frazione efficace non legataalle proteine), senza aumentare i livelli sierici della fenitoina totale. Cio' puo' far aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare di danno cerebrale. Nell'ambito della terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere ricondotti a un potenziamento dell'effetto tossico della carbamazepina causato dall'acido valproico. Il monitoraggio clinico e' particolarmente indicato soprattutto all'inizio della terapia combinata e la dose deve essere regolata per quanto necessario. Il valproato influenza il metabolismo e il legame proteico di codeina, diazepam e lorazepam . Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame all'albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nel trattamento di associazione e' possibile un aumento della concentrazione di diazepam non legato, mentre la clearance plasmatica e ilvolume di distribuzione della frazione libera di diazepam possono essere ridotti (del 25% e 20%, rispettivamente). L'emivita rimane tuttavia invariata. Nei soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha causato una diminuzione della clearance plasmatica del lorazepam fino al 40%. Nei bambini i livelli sierici di fenitoina possono aumentare in seguito alla co-somministrazione di clonazepam e acido valproico. L'acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e quindi puo' essere necessaria una riduzione della dose di quest'ultima. Ci sono alcune evidenze che la combinazione di lamotrigina eacido valproico puo' far aumentare il rischio di reazioni cutanee, inquanto sono stati segnalati casi isolati di reazioni cutanee gravi manifestatesi entro 6 settimane dall'inizio della terapia combinata. Queste sono scomparse parzialmente dopo la sospensione del farmaco oppuredopo appropriato trattamento. L'acido valproico puo' aumentare i livelli sierici di felbamato di circa 50%. In associazione con barbiturici, neurolettici e antidepressivi, l'acido valproico puo' potenziare l'effetto depressivo centrale di questi medicinali. I pazienti trattati con queste associazioni di farmaci devono essere quindi attentamente monitorati e la dose deve essere opportunamente adattata. L'acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici. Per questa ragione, nei pazienti diabetici in cui si sospetti una chetoacidosi, deve essere considerata la possibilita' di una reazione falsamente positiva al test di eliminazione dei corpi chetonici. L'acido valproico puo'incrementare le concentrazioni sieriche di zidovudina con possibile aumento della tossicita' della zidovudina. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato e' stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia nei pazienti che hannotollerato anche il medicinale da solo. Questa reazione avversa non e'dovuta ad una interazione farmacocinetica. Puo' essere prudente esaminare i livelli di ammoniaca nel sangue in pazienti in cui e' stato riportato inizio di ipotermia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e i segni sono diminuiti con l'interruzione di questi medicinali. L'acido valproico non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia dei contraccettivi orali ("la pillola"). L'assunzione concomitante di principi attivi potenzialmente epatotossici e di alcol puo' portare ad un aumento dell'epatotossicita' dell'acido valproico. In seguito al trattamento concomitante di acido valproico e clonazepam si e' verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza. In una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo si e' verificata catatonia in seguito al trattamento combinato con acido valproico, sertralina e risperidone.

EFFETTI INDESIDERATI

Molto comune: >= 1/10 Comune: >= 1/100, < 1/10 Non comune: >= 1/1.000, < 1/100 Raro: >= 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro: Non nota: La frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili. Patologie congenite, familiari e genetiche. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopenia o leucopenia. Sono spesso completamente reversibili in caso di continuazione della terapia e sempre reversibili alla sospensione del trattamento con acido valproico; non comune: sanguinamento; molto raro: la disfunzione del midollo osseo puo' causarelinfopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia o agranulocitosi. Prolungato tempo di sanguinamento come conseguenza di una ridotta concentrazione di fibrinogeno, disturbi dell'aggregazione piastrinica e/o trombocitopatia a causa della carenza del fattore VIII/fattore Von Willebrand. Risultati isolati di riduzione di fibrinogeno nel sangue; principalmente senza sintomi clinici e in particolare con alte dosi (il sodio valproato ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica). Disturbi del sistema immunitario. Raro: lupus eritematoso. Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni). Raro: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: isolata iperammoniemia di grado moderato senza modificazioni dei parametri di funzionalita' epatica, che non richiede la sospensione del trattamento. Inoltre sono stati riportati casi di iperammoniemia accompagnati da sintomi neurologici. In questi casi si richiedono ulteriori accertamenti. Comune: aumento o calo di peso dose-dipendente, aumento o perdita dell'appetito; raro: obesita'; molto raro: iponatriemia. In uno studioclinico con 75 bambini e' stata osservata una riduzione dell'attivita' della biotinidasi durante il trattamento con farmaci contenenti acido valproico. Vi sono state anche segnalazioni di carenza di biotina. Disturbi psichiatrici. Non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, soprattutto all'inizio del trattamento. Sono stati osservati casi di allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Comune : sonnolenzadipendente dalla dose, tremore o parestesia. Stanchezza e sonnolenza,apatia e atassia sono stati comunemente osservati durante il trattamento combinato con altri antiepilettici. Non comune : cefalea, spasticita', atassia, soprattutto all'inizio del trattamento. E' stata osservata encefalopatia subito dopo l'utilizzo di farmaci contenenti acido valproico. La patogenesi non e' stata stabilita e l'encefalopatia e' reversibile alla sospensione del farmaco. In alcuni casi e' stato osservato un aumento dei livelli di ammoniaca e, in terapia di associazione con fenobarbital, un aumento dei livelli di fenobarbital. Non comuni sono anche casi di stato di incoscienza, che talvolta precipitano nel coma, parzialmente associati ad un aumento della frequenza degli attacchi epilettici. I sintomi si attenuano alla riduzione della dose o alla sospensione del farmaco. La maggior parte di questi casi si e' verificato durante la terapia combinata (soprattutto con fenobarbital) oppurecome conseguenza di un rapido aumento della dose. Raro: diplopia. In rari casi , soprattutto dopo somministrazione di alte dosi oppure in caso di terapia combinata con altri antiepilettici, si e' manifestata encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi della funzionecorticale superiore. La patogenesi di tali disturbi non e' stata stabilita in modo chiaro. Molto raro: demenza in associazione con atrofia cerebrale, reversibile alla sospensione del farmaco. E' stata segnalata l'insorgenza di una sindrome parkinsoniana reversibile. Nella terapia a lungo termine con acido valproico in associazione con altri antiepilettici, la fenitoina in modo particolare, possono manifestarsi segnidi danno cerebrale (encefalopatia): aumento degli attacchi epilettici, mancanza di impulso, stato di incoscienza, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi motori (discinesia di tipo corea) e gravi modifiche generalizzate nell'EEG. Non nota : sedazione, disturbi extrapiramidali Patologie dell'orecchio e del labirinto. E' stato osservato tinnito. E' stata segnalata perdita dell'udito, sia reversibile che irreversibile; non e' stata comunque stabilita alcuna associazione con farmaci contenenti acido valproico. Patologie vascolari. Raro: vasculite. Patologie gastrointestinali. Non comune: ipersalivazione, diarrea. Ci sono state segnalazioni non comuni , soprattutto all'inizio del trattamento, di disturbi gastrointestinali (nausea, mal di stomaco), che generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Raro: danno pancreatico, talvolta letale. Patologie epatobiliari. Non comune: puo' manifestarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale) non dipendente dalla dose. Nei bambini, in particolar modo in quelli trattati con terapie combinate con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' marcatamente aumentato. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita', alopecia transitoria e (o) dose-correlata (perdita di capelli), disturbi alle unghie eal letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermicatossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrome daEruzione Cutanea indotta da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Sono state segnalate diminuzione della densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con sodio valproato. Il meccanismo tramite il quale il sodio valproato influenza il metabolismo osseo non e' stato identificato. Patologie renali e urinarie. Raro: sindrome di Fanconi (acidosi metabolica, fosfaturia, aminoaciduria, glicosuria), reversibile alla sospensionedella terapia con acido valproico. Nei bambini e' stata osservata enuresi. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: amenorrea, dismenorrea, elevati livelli di testosterone e ovaie policistiche. Non nota: mestruazioni irregolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: edema periferico; molto raro: ipotermia, reversibile alla sospensione del trattamentocon acido valproico.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativaadeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Le donne in eta' fertiledevono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento. Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo. Se una donna pianificauna gravidanza. Per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzoper passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Se il passaggio non e'possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Donne in gravidanza. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato. Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L'utilizzo di una formulazione a rilascio prolungatopuo' essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche. Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni,si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L'integrazione di folati prima della gravidanza puo' ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione al valproato. Rischiodi esposizione in gravidanza legato al valproato. Sia il valproato inmonoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischioaccresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Malformazioni congenite I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia ingravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e' pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. Disturbi dello sviluppo I dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcunrischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifestaritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Rischi per il neonato. Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonatile cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica e' correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. E' stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.